194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 oxi-ïen i î ) -etil]-tironint kapunk, o.p. 204— —208°C. Az előbbiekben leírt eljárások segítségével állítjuk elő a következő vegyületeket is: 40. példa L-N-Acetil-3,5-dijód-3’- (4-hidroxi-benzil ) -tironin, o.p. 133—135°C. 41. példa 3.5- Dibróm-3’- (6-oxo-3 (lH)-piridazinil-metil )-tiroetánsav-nátriumsó, o.p. 205—207°C (bomlik). 42. példa D-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridazinil-metil)-tironin, o.p. 253—255°C. 43. példa DL-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3 (lH)-piridazinil-metil) -alfa-met il-tironin, o.p. 288°C (bomlik). C2!H19Br3N305 képletre talált : C 44,63 H 3,45 N 7,41 Cl 28,74%; számított: C 44,77 H 3,60 N 7,46 Cl 28,37%. 44. példa DL-3,5-Dibróm-3' - (6-oxo-3 ( 1H) - pirid az in il-metil) -tironin (a) i) A 14(a) példa szerinti eljárással 4-amino-3,5-dibróm-benzonitrilt — o.p. 170— 175 °C — állítunk elő 4-amino-3,5-dibróm-benzonitrilből. ii) Nyers 4-metoxi-3-(6-oxo-3 ( 1H)-piridazinil-metil)-fenol-hidrokloríd — 34(f) példa — vizes oldatából 4-metoxi-3- (6-oxo-3 ( 1H) - -piridazinil-metil) - fenolt csapunk ki. Ezt mossuk és szárítjuk; így barnássárga színű szilárd anyagot kapunk, o.p. 95—98°C. iii) 2,55 g ilyen fenolt 40°C-on hozzáadunk egy kevertetett szuszpenzióhoz, amely nátrium -hid ridet (50%-os olajos diszpenzióból 1,00 g) tartalmaz száraz dimetilformamidban. A keveréket szobahőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 4,00 g 3,5-dibróm-4-jód-benzonitrilt és a reakcióelegyet 1,5 órán át 60°C-on kevertetjük. Ezután lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-aeetáttal extraháljuk, a szerves kivonatokat egyesítjük és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Barnaszínű olajat kapunk, amely diklór-metán/petroléter eleggyel való eldörzsölés hatására megszilárdul. A szilárd anyagot metanol/víz elegyből átkristályosítjuk. 2,53 g (46,5%) 3.5- dibróm-4- [4’-metoxi-3- (6-oxo-3(lH) -piridazinil-metil) -fenoxi] -benzonitrilt kapunk, o.p. 214—216°C. iv) 0,50 g ilyen nitrilt 1 Oml száraz diklór-metánban oldunk, az oldatot 70°C-ra hütjük le és hozzáadjuk 3 ml, 25 tömeg/tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldathoz, majd a kapott elegyet 45 percen át kevertetjük. Ezután erős kevertetés közben jéghideg 2N vizes sósav-oldatba öntjük a reakcióelegyet. 20 perc elteltével 50 ml kloroformot ada-49 26 gólunk hozzá és a keveréket szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítására. A fázisokat kétszer extraháljuk kloroformmal, a szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol: .ecetsav 25:1 elegyet alkalmazva. A frakciókat szárazra pároljuk, vízzel azeotróp desztillációt végzünk és a maradékot etil-acetát/ /petroléter elegyből átkristályosítjuk. 0,21 g (42%) 3,5-dibróm-4- [4’-metoxi-3- (6-oxo-3( 1H) - piridazinil-metil) -fenoxi] -benzaldehidet kapunk, o.p. 183—184°C. v) 0,35 g ilyen benzaldehidet, 0,09 g vízmentes nátrium-acetátot és 0,13 g N-acetil-glicint 5 ml ecetsavanhidridben 100°C-on nit ogén alatt 19 órán át kevertetünk. A sötétbarna színű oldatot ekkor szárazra pároljuk, majd vízzel eldörzsöljük; ekkor világosbarna színű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 50°C—on 30 percen át 5 ml 2N vizes nátrium-hidroxid és 10 ml etanol elegyével kezeljük. A keveréket ezután lehűtjük és pH-ját jégecet hozzáadásával 6-ra állítjuk be. Az oldatot az etanol eltávolítására betöményújük, a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform: :jégecet 20:1 elegy alkalmazásával. Barnássárga színű szilárd anyag alakjában 0,120 g (30%) alfa-acetamido-beta- [3,5-dibróm-4- - (4’ metoxi-3- (6-oxo-3 ( 1H) -piridazinil-metil ) - -fenoxi]-fenil-l-propénsavat kapunk, o.p. 240—243°C. Ennek a közti terméknek — vagy egy másik megoldás szerint a iii) lépés szerinti közti terméknek — a szokásos módszerrel való feldolgozása a cím szerinti vegyületet szolgáltatja. (b) 7,7 g 3-bróm-4-hidroxi-5-nitro-benzaldehid 100 ml száraz piridinnel elkészített oldatához 3,6 g metil-szulfonilkloridot adagolunk és a keveréket 10 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor hozzáadjuk6,6g — a 44(a) példa szerint előállított — 4-metoxi-3- (6-oxo-3 ( 1H) -piridazinil-metil) - -fenol 50 ml száraz piridinnel elkészített oldatát és a kapott sötétszínű keveréket 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Az oldószereket eltávolítjuk és a maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk, 100 ml vizes 2N sósavval, 100 ml vízzel, 2x100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 4x100 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A narancsszínű maradékot TMS-ben oldjuk, az oldatot aktív szénnel keverjük és szűrjük. 200 ml víz hozzáadása után lehűtéskor csapadék képződik, amelyet szűrünk és szárítunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát/petroléter elegyből átkristályosítjuk; így sárgaszínű szilárd anyag alakjában 5,2 g (40% ) 3-bróm-5-nitro-4- [4’-metoxí-3- (6-oxo-50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
