194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 94807 (e) A kapott fenolt L-3,5-dinitro-N-trif!uor-acetil-tirozin-etilészterrel — l(m) példa — kezeljük, az 1 (n) példában leírt módon és a kapott dinitro-tironint (o.p. 98—100°C) a 2(d) példában leírt módon a dijód-vegyületté alakítjuk át (o.p. 94—97°C). Ebből a dijód-vegyületből a 33(g) példa szerinti eljárással eltávolítjuk a védőcsoportokat. így L-3,5-dijód-3’-(4-hidroxi-benzil) -tironint kapunk, amely minden tekintetben azonos az előbbi (c) pont szerinti eljárással előállított vegvülettel. 38. példa L-3,5-Dijód-4- [4’-hidroxi - 3’- (4-hidroxi-benzil )-fenil-tio] -fenil-alanin (a) 2,4’-Dimetoxi-difenil-metánt a 4(a) példában leírt módon ólom-tiocianáttal és klórral kezelünk. így olaj alakjában 2,4’-dimetoxi-5-tiociano-difenil-metánt kapunk, amely nem kristályosodik. C|5H|5N02S képletre talált : C 67,16 H 5,31 N 5,01 S 10,91 %; számított:C 67,34 H 5,30 N 4,91 S 11,21 %. (b) 40,82 g tiocianátot és 21 g nátrium-hidroxidot 120 ml víz és 120 ml dioxán elegyében oldunk és az oldatot nitrogén alatt 7 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A keveréket lehűtjük, cc. sósavval pH 3-ra savanyítjuk meg és kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. így a diszulfidot kapjuk, amelyet 150 ml ecetsav és 15 ml cc. sósav elegyében oldunk. 23 g cinkport adagolunk hozzá és az elegyet kevertetés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket szűrjük, 1 liter vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk és a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlással 36,3g (97%) 4-metoxi-3-(4-metoxi-benzil)-tiofenolt kapunk, o.p. 78°C. (c) A tiofenolt a 4(d) példában leírt módon L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirazinnal reagáltatjuk, amelyet az l(m) példa szerint állítottunk elő. így L-3,5-dinitro-4- [4’-metoxi-3’- (4-metoxi-benzil) -fenil-tio] -N-trifluor-acetil-fenil-alanin-etilésztert kapunk; kitermelés 73%, o.p. 100—110°C (éter/petroléter elegyből). (d) 5,0 g dinitro-vegyületet a 4(e) példában leírt módon redukálunk, bisz-diazotálunk és jódozunk. Oszlopkromatográfiásan, szilikagélen végzett kimerítő tisztítással 2,7 g (o.p. 122—123°C) L-3,5-dijód-4- [4’-metoxi-3’- (4-metoxi-benzil) - fenil-tio] - N-triíluor-acetil-fenil-alanin-etilésztert kapunk. (e) 2,2 g dijód-vegyületet egymás után bór-tribromiddal, majd nátrium-hidroxiddal kezelünk, a 33(g) példában leírtak szerint. 1,45 g L-3,5-dijód-4-[4'-hidroxi-3’-(4-hidroxi-benzil ) -Fenil-tio] - fen í I-a lanint kapunk, o.p. 281—282°C. 39. példa L-3,5-Dijód-3’- [ 1 - (4-hidroxi-fenil)-etil] -tironin (a) 29,58 g 4-bróm-anizolból és 3,89 g magnéziumforgácsból 90 ml tetrahidrofuránban Grignard-reagenst állítunk elő és ehhez az oldathoz kevertetés közben hozzáadjuk 16,21 g — a 9(g) példa szerint előállított w 5-benziioxi-2-metoxi-acetofenon 120’ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, 20°C-on 3 óra alatt. 1 óra elteltével 200 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá, a szerves réteget eltávolítjuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 3x200 ml forró petroléterrel (60— 80°C) extraháljuk. Lehűlés közben 12,19 g (53%) 1 - (5-benziloxi-2-metoxi-fenil) -1 - (4--metoxi-fenil)-etanol válik ki, o.p. 97—100°C. (b) 12,04 g karbinolt 75 ml etanolban szuszpendálunk, amely 1,0 g 10%-os palládium/ szenet tartalmaz és a szuszpenziót Parr készülékben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot diklór-metán/petroléter (60—80°C) eleggyel dörzsöljük el. így 7,12 g (85%) 4-metoxi-5-- [1 - (4-metoxi-fenil) -etil]-fenolt kapunk, o.p. 81—83°C. (c) 8,40 g ilyen fenolt — az 1 (m) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterrel reagáltatunk, az 1 (n) példában leírtak szerint. A terméket szilikagélen, kromatografálással tisztítjuk; az eluálást kloroformmal végezzük. 9,6 g (45%) L-3,5-dinitro-3’- [ 1 - (4-metoxi-fenil ) -etil] -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk nem-kristályos, üvegszerű anyag alakjában. C2qH2oF,N,Oin képletre talált : C 53,76 H 4,44 N 6,14%; számított : C 54,80 H 4,44 NT 6,61%. (d) 9,2 g dinitro-vegyületet a 2(d) példában leírtak szerint redukálunk, bisz-diazotálunk és jódozunk. A szilikagélen végzett oszlopkromatografálással kapott, 4,84 g súlyú nyers terméket .70 ml száraz diklór-metánban oldjuk és az oldatot az 1 (h) példában leírtak szerint bór-tribromiddal kezeljük. A terméket 230 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást toluohaceton 8:1 eleggyel végezve. 1,62 g L-3,5-dijód-3’-[l- (4-hidroxifeni 1 ) -etil] - N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk, o.p. 128—138°C. (e) 1,48 g, az előbbiek szerint előállított dijód-fenolt 6 ml etanolban oldunk és hozzáadjuk 0,50 g nátrium-hidroxid 1 ml vízzel elkészített oldatát. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, szűrjük és a szűrletet 10 percen át gőzfürdőn tartjuk. A forró oldat pH-ját jégecettel kb. 5-re állítjuk be. összesen 100 ml vizet adunk hozzá; ekkor csapadék képződik, amelyet összegyűjtünk és mosunk. 0,80 g (65%) L-3,5-dijód-3’- [ 1 - (4-hidr-48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
