194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194804 16 talizátor hozzáadásával 55 ml 90%-os etanolban 50°C-on hidrogénezzük. Ezt követően szűrjük, bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid olvadáspontja 188— 189°C. A d,l-3-metil-4-benziloxi-norefedrint a következőképpen állíthatjuk elő: 36,2 g d,l-3-metil-4-hidroxi-norefedrint (lásd 11. példát) 13,1 g 85%-os kálium-hidroxidból és 100 ml etanolból előállított alkoholos kálium-hidroxid-oldattal felveszünk. Ezt követően vákuumban bepároljuk, 220 ml dimetil-formamidban 22,8 g benzil-kloriddal elegyítjük és a reakcióelegyet 100 órán át 20°C-on keverjük. Ezután rotációs bepárlón vákuumban bepároljuk, 130 ml vízzel felvesszük és hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk (pH 3). A szűrt oldatot nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos fázist kálium-karbonáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék vákuum szárítószekrényben végzett alapos szárítás után kapott d,l-3-metil-4-benziloxi-norefedrin 95—96°C-on olvad. Az 5. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a 2. táblázatban szereplő (XVII) általános képletű d,l-származékokat is, oly módon, hogy d,l-3-metil-4-benziloxi-norefed-15 rint és az R-(CH2)3-OH általános képletű propanol megfelelő tozilátját reagáltatjuk, majd a benzil-védőcsoportokat 55 ml 90%-os etanolban 50°C-on, 0,5 g 10%-os pailádiumo- 5 zott szén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel lehasítjuk. A 7. és 8. példában a kiindulási anyagként alkalmazott tozilátban a fenolos hidroxilcsoport ugyancsak védett benzilcsoporttal. A 9. példában* 15 g ki- 10 indulási vegyület hidrogénezéséhez 3 g palládium-katalizátort alkalmazunk (oldószer 15 ml víz és 300 ml etanol, hőmérséklet 58°C). Ennél a példánál a kiindulási anyag előállításához a norefedrin vegyületet a 3-cik- 15 lohexil-propanoMoziláttai 45 órán át forraljuk 320 ml butanol és 27 ml trietil-amin elegyében, visszafolyatás közben. A 10. példában 17,8 g kiindulási vegyület hidrogénezéséhez 1,5 g katalizátort alkalmazunk (120 ml 20 90%-os etanol, hőmérséklet 55°C). A kiindulási anyag előállítására a norefedrinvegyületet a megfelelő toziláttal és 12,5 ml trietil-aminnal 150 ml etanolban keverés és visszafolyatás alkalmazása közben 32 órán át me- 25 légit j ük. Kitermelési adatok: 6. példa 2,5 g 7. példa 2,9 g 8. példa 3,1 g 9. példa 5,8 g 10. példa 11,1 g-2. Táblázat A példa f szama R üp.: °C /Hidroklorid/ Norefedrin kiindulási anyag Kiindulási let R-/CH, z ilât vegyü- 4 -°-to-6. 4-metil-fenil-csoport 88-90 7,7 g 9,1 g 7. meta-hidroxi-fenil-csoport 183-184 8,1 g 12,3 g 8. 4-hidroxi-f enil- 207-209 -csoport 8,1 g 12,3 g 9. ciklohexil-csoport 175-176 ^3,9 g 48 g 10. 4-fluor-fenil-csoport 180-182 22 g 25 g 11. példa 55 1-1- (3-Metil-4-hidroxi-fenil) -1 -hidroxi-2- (3- -fenil-propil-amino)-propán [(XVIII) képletű vegyület] 9,1 g l-3-metil-4-hidroxi-norefedrint, 10,0g 3-fenil-propil-bromidot, 6,1 g trietil-amint és gg 50 ml butanolt 8 órán át visszafolyatás alkalmazásával forralunk. Az oldószert rotációs bepárlón ledesztilláljuk, majd a maradékot diklór-metán és víz elegyével felvesszük. Az elkülönített diklór-metános fázist híg ammónium-hidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel 65 egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó bázist oldjuk és alkoholos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, majd a következő nap leszívatjuk és szárítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 181 — 182°C. Kitermelés: 5,2 g. A kiindulási vegyületként alkalmazott balraforgató norefedrinszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 33,3 g 2-bróm-1 - (3-metil-4-benziIoxi-fenil)-propanon-( 1 )-et 21,8 g dibenzil-aminnal, 9
