194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194804 10,4 g trietil-aminnal és 200 ml toluollal együtt 12 órán át forralunk, keverés és visszafolyatás alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 100 ml vízzel, szétválasztjuk és a toluolos fázist vízzel még háromszor kirázzuk. Kálium-karbonáttal végzett szárítás után bepároljuk és a maradékot 50 ml etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott dibenzilszármazékot (olvadáspont: 77—80°C) alkoholos oldatban (200 ml etanol és 8 ml víz) 55°C-on hidrogénezzük, 2,0 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor hozzáadása mellett. Ezután az oldatot szűrjük, bepároljuk és vákuumban szárítjuk. A kapott d,l-3- -metil-4-hidroxi-norefedrin 200 g mennyiségét 2 liter etanolban oldjuk és keverés közben 276,4 g (—)-N-(l-metil-2-fenil-2-hidroxi-etil)-maleinsav-monoamiddal elegyítjük. A reakcióelegyet éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kikristályosodott sót leszívatjuk. Ezt követően a kapott terméket még kétszer átkristályosítjuk etanolból. Az így kapott tiszta sót [ [a]“ = +10,5°] összekeverjük 185 ml vízzel és 141,5 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal. A keveréket körülbelül 5 óra múlva leszívatjuk és a sót etanolból átkristályosítjuk. A kapott l-3-metil-4-hidroxi-norefedrin 171 — 173°C-on olvad. [ct]p° (I g/100 ml metanol): —15,9°. 12. példa Tabletták előállítása A 7. példa szerint előállított vegyület 1 kg mennyiségét 5 kg tejcukorral és 3 kg mikrokristályos cellulózzal összekeverjük, majd 0,3 kg poli(vinil-pirrolidon) 1,2 kg vízzel készített oldatával ismert módon granuláljuk. 3,45 kg mikrokristályos cellulóz, 2 kg kukoricakeményítő, 0,05 nagydiszperzitásfokú kovasav, valamint 0,2 kg, magnézium-sztearát hozzákeverése után 150 mg súlyú, 7 mm átmérőjű és 5 mm görbületi sugarú tablettákká sajtoljuk. A tabletták keménysége 4—7 kg (Heberlein- keménységvizsgáló). Minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz. 13. példa Ampullák előállítása A 7. példa szerint előállított vegyület 15 g mennyiségét 87,7 g nátrium-kloriddal 9 liter injekciós célokra szolgáló vízben oldjuk, az oldatot ugyanilyen minőségű vízzel 10 literre feltöltjük és megfelelő pórusnagyságú membránszűrőn átszűrve, sterilre szűrjük. A szűrletet aszeptikus körülmények között 2 ml-enként sterilezett ampullákba töltjük. Egy ampulla 3 mg hatóanyagot tartalmaz 2 ml oldatban. 14. példa 4,50 g N-benzil-3-fenil-propil-amint és 2,85 g 2-bróm-1 - (3-acetoxi-4-metil-fenil)-propánon- (l)-et 20 ml toluolban 2 órán át for17 10 ralunk. A kapott d,l-l-(3-acetoxi-4-metil-fenil) -1-oxo-2- (N-benzil-3-fenil-propil-amino) - -propán-hidroklorid nyersterméket 80 ml 95%-os etanolban oldjuk és az oldatot 0,1 g 5%-os csontszenes palládium katalizátor hozzáadása után 40°C-on normál nyomáson hidrogénnel rázzuk. Ha a benzilcsoport lehasítása befejeződött, a hidrogénfelvétel csaknem teljesen leáll. Szűrés és 0,06 g platina-oxid hozzáadása után tovább hidrogénezzük 55°C-on. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után szűrjük, hozzáadunk 9,5 ml 10%-os hidrogén-klorid-oldatot és 2 órán át forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kikristályosodott 1- - (3-hidroxi-4-meti!-fenil) -1 -hidroxi-2- (3-fenil-propil-amino) -propán-hidrokloridot leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 1,4 g. Olvadáspont: 160—161°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy 5- vagy 6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloaíkilcsoport és Alkjelentése 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoport — és ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületben — ahol R,, R2 és Alk jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező, W jelentése oxigénatom vagy hidroxilcsoport és hidrogénatom, a szekunder nitrogénatom és/vagy a fenolos hidroxilcsoport, adott esetben védett,és adott esetben a szekunder nitrogénatom és az Alk csoport között, vagy a szekunder nitrogénatom és a -CH (CH3)-csoport között kettős kötés van, a karbonilcsoportot és/vagy a kettős kötést redukáljuk és az adott esetben jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a (III) és a (IV) általános képletben R,, R2 és Alk jelentése a tárgyi körben megadottakkal megegyező, a fenolos hidroxilcsoport (ok) adott esetben védett (ek), X jelentése aminocsoport, vagy védett aminocsoport és Z valamely erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot képvisel és a kapott vegyületekről az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat lehasítjuk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyü-18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
