194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194804

A 2. és 3. példában alkalmazott kiindulási vegyületet az 1. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, a következő változtatások figyelembe vételével: a 2-bróm-l - (3-metil-4-benziloxi-fenil) -propánon- ( 1 ) -nek 3-fenil-propit-aminnal, illetve 1-metil-3-fenil-propil-aminnal alkotott kondenzációs termékét

1 .

13

nem kloroformban, hanem diklór-metán és víz elegyében vesszük fel és a diklór-metán elpárologtatása után kapott maradékot acetonban oldjuk és hidrogén-klorid-oldattal sa- 5 vanyítjuk meg.

A 2. példában 5,8 g, a 3. példában 4,5 g terméket kapunk.

Táblázat

14

A példa száma

Alk

R

Op. °c

/Hidroklorid/

A’kiindulási anyagként alkalmazott keton

Oldószer

A katalizátor mennyisége es

a reak. 1 ,u cio hőmérséklete

2.-/CH2/3--c6h5

173-176

■ 9 g

150 ml 94%-os etanol

1 g*

45°C

3.-CH/CH2/2-ch3-c6h5

221-222

9,1 g

150 ml 94%-os etanol

1 g;

45°C

4. példa

d,l-l- (3-Hidroxi-4-metil-fenil) -1-hidroxi-2- (3- -p-fluor-fenil-propil-amino) - propán [ (XV) képlet]

23,4 g l-(3-benziloxi-4-metil-fenil)-l-oxo-2- (3-p-íluor-fenil-propil-benzil-amino-propán-p-toluol-szulfonátot (nyerstermék, olvadáspont 140^-*142°C (vízzel és nátrium-hidroxid feleslegével felvesszük és a bázis kinyerése céljából diklór-metánnal négyszer kirázzuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 130 ml etanolban oldjuk, In hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk és 2 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor hozzáadásával 60°C-on, rázogatás közben hidrogénnel hidrogénezzük. A hidrogén felvételének befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid 147—149°C-on olvad. Kitermelés: 5,8 g.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

30 g p-fluor-fenil-propil-benzil-amin-hidrokloridot összekeverünk 200 ml vízzel és tömény ammónium-hidroxid-oldat feleslegével. Ezután diklór-metánnal négyszer kirázzuk és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot 240 ml toluolban oldjuk, hozzáadunk 17,9 g 2-bróm-1 - (3-benziloxi-4-metil-fenil ) -propánon-(l)-et és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Ezután éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk és a kiindulási anyag feleslegének hidrogén-bromid sóját leszivatjuk (op.: 176— 178°C). A toluolos szűrletet vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal négyszer kirázzuk. A szárított 35 diklór-metános oldatot bepároljuk és a maradékot acetonban oldjuk. Az oldatot p-toluol-szulfonsavval megsavanyitjuk és a keletkezett p-toluol-szulfonátot petroléterrel kicsapjuk (op.: 140—142°C).

40

5. példa

d,l-1 - (3-Metil-4-hidroxi-fenil)-l-hidroxi-2- [3- - (3,4-dimetoxi-fenil) - propil-amino] -propán ((XVI) képlet)

45 10,5 g 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propanol-to-zilátot 7,7 g d,l-3-metil-4-benziloxi-norefedrinnel és 3,65 g trietil-aminnal 60 ml n-butanolban reagáltatunk. A reakcióelegyet 15 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalma- 50 zásával, majd rotációs bepárlón bepároljuk

és a maradékot kloroform és víz elegyével felvesszük. A fázisokat szétválasztjuk és a kloroformos fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel ugyancsak két- 55 szer kirázzük. Kálium-karbonáttal végzett

szárítás után szűrjük, bepároljuk, etil-acetátban oldjuk és alkoholos hidrogén-klorid-olcattal megsavanyítjuk. A következő nap leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A 60 kapott l-(3-metil-4-benziloxi-feniI)-l-hidroxi-2- [3- (3,4-dimetoxi-fenil) -propil-amino] -propán-hidroklorid 198—200°C-on olvad. Kitermelés: 3,3 g.

\ benzil-védőcsoport lehasítása céljából gg a kapott benzil-származék 5,2 g mennyiségét 0,5 g 10%-os (csontszenes palládium-ka-