194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194804 12 ringésre vonatkozó kísérletek) jó pozitív inotrop hatást, valamint szív-idő-térfogat-növekedést mutattak. Például, a fentiekben említett kísérleti módszer során 0,1 mg/testsúlykilogramm (kutya) dózis esetén a szív izomerő 100%-os növekedése volt elérhető. A legkisebb, már inotrop hatású dózis a fentiekben említett állatkísérletben például 0,1 mg/kg orálisan 0,1 mg/kg intravénásán. Általában dózistartományként az inotrop hatásra például a következők jönnek számításba (állatkísérletek a fentiek szerint): 0,1 —1,0 mg/kg orálisan, különösen 0,3 mg/kg és 0,01—0,1 mg/kg intravénásán, különösen 0,03 mg/kg. A találmány szerinti vegyületek ennélfogva például miokardiális (működési) elégtelenség kezelésére alkalmasak. A gyógyszerkészítmények általában 0,01 — 100 mg, előnyösen 0,1—50 mg mennyiségű találmány szerinti aktív komponens (eke) t tartalmaznak. A beadás például tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék vagy folyékony készítmények alakjában történhet. Folyékony alkalmazási formákra példaképpen olajos vagy alkoholos, illetve vizes oldatok, valamint szuszpenziók és emulziók jönnek számításba, Előnyös alkalmazási formát képeznek a tabletták, amelyek 5 mg és 50 mg közötti menynyiségben, vagy az oldatok, amelyek 0,1% és 5% közötti mennyiségben tartalmazzák az aktív anyagot. A találmány szerinti aktív komponens egyes dózisa például a) orális gyógyszerformáknál 5 mg és 50 mg közötti, előnyösen 10 és 40 mg közötti, b) parenterális gyógyszerformáknál (például intravénás, intramuszkuláris alkalmazásnál) 0,5 mg és 5 mg közötti, előnyösen 2 mg és 4 mg közötti. (A dózisok mindig a szabad bázisra vonatkoznak). Ajánlható például naponta háromszor 1 — 3 olyan tabletta, amelynek hatóanyagtartalma 10—30 mg vagy például intravénás injekció esetén naponta 1—5-ször 1—5 ml-es ampulla, amelyek 0,5—5 mg anyagot tartalmaznak. Orális adagolás esetén a minimális napi dózis például 10 mg; a maximális napi dózis orális adagolásnál ne haladja meg a 100 mg-ot. Kutyák és macskák kezelésére az orális egyes dózis általában körülbelül 0,1 és 1,0 mg/testsúlykg közötti; a parenterális dózis körülbelül 0,01 és 0,1 mg/testsúlykg közötti. A találmány szerinti vegyületek akut toxicitása egereken vizsgálva [LDS0 mg/kg-ban kifejezve; Miller és Tainter módszere szerint: Proc. Soc. Exper. Bioi. a. Med. 57 (1944) 261] például orális alkalmazásnál 400 és 600 mg/kg közötti. 11 A gyógyszerek az embergyógyászatban, az állatgyógyászatban, valamint a mezőgazdaságban egyedül vagy más, farmakológiailag aktív anyaggal alkotott keverékként alkalmazható. 1. példa d,l-l- (3-Hidroxi-4-meti I-fenil) -1 -hid roxi-2- (3- -fenil-propil-amino)-propán [(XII) képlet] 4.2 g l-(3-benziloxi-4-metil-fenil)-l-oxo-2- (3-feniI-propil-amino) - propán-hidrokl or idot 80 ml 90%-os etanolban 0,7 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében 50°C-on hidrogénezünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A kikristályosodott sót leszívatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 3,2 g. A hidroklorid olvadáspontja: 160—161 °C. A kiindulási vegyület előállítása: 8.2 g l-(3-hidroxi-4-metil-fenil)-propanon(l)-et 7,6 g benzil-kloriddal, 8,4 g káliumkarbonáttal és 0,28 g nátrium-jodiddal 35 ml 95%-os etanolban a visszafolyatás hőmérsékletén reagáltatunk. 6 órás forralás után hagyjuk kihűlni, vízzel elegyítjük, leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott megfelelő 3-benziloxi-keton 55— 56°C-on olvad. Az így előállított vegyület 11,5 g mennyiségét nitrogéngáz-atmoszférában 80 ml vízmentes kloroformban 50°C-on keverés közben, 2 óra alatt elegyítjük, 7,2 g bróm 17 ml kloroformmal készített oldatával. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában hagyjuk lehűlni, rotációs bepárlón bepároljuk és izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott 2-bróm-l-(3-benziloxi-4-metil-fenil)-propánon-(1) 62—63°C-on olvad. 10,0 g 2-bróm-l-(3-benziloxi-4-metil-fenil)-propanon-(l)-ből, 4,5 g 3-fenil-propil-aminból, 40 ml etanolból és 3,65 g trietil-aminból álló reakcióelegyet 7 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd rotációs bepárlón bepároljuk. A maradékot vízzel és kloroformmal felvesszük, a kloroformos fázist elkülönítjük és ezt híg ammónium-hidroxid-oldattal még kétszer és vízzel ugyancsak kétszer kirázzuk. A kálium-karbonát felett szárított extraktumot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és alkoholos híd - rogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A kivált hidrokloridot a következő napon leszívatjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. Az így előállított 1 - (3-benziloxi-4-metil-fenil) -1 -oxo-2- (3-fenil-propil-amino) - propán-hidroklorid 175—176°C-on olvad. Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva állíthatjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (XIII) általános képletű d,l-vegyületeket is, a megfelelő védett, (XIV) általános képletű d,l-ketonok 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot minden esetben izopropanolból kristályosítjuk át. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
