194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 1 - (alkil-hidroxi-fenil) -1 -hidroxi-2-(alkil-amino)-propán-származékok — a képletben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport vagy 5 vagy 6 gyű rubel i szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport és Alk jelentése 3 vagy 4 szénatomos alkíléncsoport — és ezek savaddíciós sói előállítására. Ismeretes, hogy az (IA) általános képletű hídroxi-fenii-aralkil-amino-alkoholok — a képletben R jelentése 2—5 szénatomos alkiléncsoport — erős véredénytágító hatásúak, és egyidejűleg növelik a szisztolés volument, valamint a szívfrekvenciát. Ezen túlmenően ezek a vegyületek uteroszpazmolitikus hatással is rendelkeznek (L. 1 182 245 sz. német szabadalmi leírás). A találmány szerinti vegyületek farmakológiailag hatékony anyagok; különösen kedvező a vérkeringésre gyakorolt hatásuk és különösen nagy a pozitív inotrop hatásuk. A találmány szerinti vegyületek közül néhány csak csekély mértékben befolyásolja a szívfrekvenciát és a vérnyomást. Állatkísérletek szerint a találmány szerinti vegyületek csaknem tiszta ß'-mimetikumokat képeznek, míg az 1 182 245 sz. német szabadalmi leírásból ismert vegyületek (például az ismert, Buphenin elnevezésű hatóanyag) ß2-mimetikusan hat. így a találmány szerinti vegyületek hatása elvileg tér el a már ismert vegyületekétől. Az (I) általános képletben szereplő a 1 kilés alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. R, jelentése különösen metil- vagy etilcsoport, amely előnyösen 4-helyzetű, amennyiben a hidroxilcsoport 3-helyzetű. Az R2 helyettesítő jelentésében szereplő a 1 ki 1 - és alkoxicsoportok előnyösen ugyancsak 1 vagy 2 szénatomosak, különösen metil- és metoxicsoportot képviselnek. R2 jelentése előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport. Halogénatomokként például a klór-, fluor- és brómatom, különösen pedig a fluorés klóratorn jön számításba. Amennyiben R2 jelentésében a fenilcsoport két helyettesítőt tartalmaz, úgy ezek azortosak vagy eltérőek lehetnek. Az Alk csoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, utóbbi szubsztituensre példaképpen a következő említhető meg:-(CH2)3, -(CH2)4-, (a), (b) vagy (c) képletű csoport. Az (I) általános képletű baloldali fenil - csoportjának hidroxilcsoportja különösen meta- vagy para-helyzetű. Az R, helyettesítő előnyösen ezen hidroxilcsoport szomszédos helyzetét foglalja el, emellett különösen a para-helyzet jön számításba, amennyiben a hidr-1 2 oxilcsoport meta-helyzetü. Amennyiben viszont a hidroxilcsoport para-helyzetben van, úgy az R, szubsztituens előnyösen meta-helyzetű. Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az 1. példa szerint előállított vegyület. A találmány szerinti vegyületek rendszerint két, vagy akár három aszimmetriás szénatommal is rendelkezhetnek, ezért a szintézisnél diasztereoizomer-elegyek keletkezhetnek. Ezek az elegyek szokásos módon — például átkristályosítással — szétválaszthatok. Az enantiosztereoizomerek a tiszta racemátokból optikailag aktív segédanyagok (például optikailag aktív savak) segítségével bonthatók szét, ugyancsak önmagában ismert módon. Ügy is eljárhatunk azonban, hog> a szintézisnél optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulási anyagokat alkalmaz jnk, ekkor a megfelelő enantiosztereomer, illetve diasztereomer végterméket kapjuk. A gyakorlatban a gyógyszerészeti alkalmazás céljára a tiszta izomerek vagy izomerelegyek jönnek számításba. Az (I) általános képlet valamennyi lehetséges enantiomert és diasztereomert magába foglalja. Az eljárás reakciókörülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az (I) általános képletű végtermékeket szabad alakban vagy sóik alakjában kapjuk. A végtermékek sói önmagukban ismert módon — például lúgos anyaggal vagy ioncserélővel — ismét bázisokká alakíthatók. Utóbbiakból pedig szerves vagy szervetlen savakkal — különösen olyanokkal, amelyek gyógyszerészetileg alkalmazható sók képzésére megfelelőek — sók állíthatók elő. Ilyen savakra példaképpen a következőket említjük meg: hidrogén-halogenidek, a kénsav, foszforsavak, a salétromsav, a perklórsav, az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos sor szerves mono-, divagy trikarbonsavai, valamint szulfonsavak. Az említettekre példaképpen az alábbiakat említjük meg: a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, hidroxi-maleinsav vagy piroszőlősav; a fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav; az embonsav, metánszulfonsav, etánszulíonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav; halogén-benzolszulfonsavak, toluolszulfonsavak, naftalinszulfonsav vagy szulfenilsav vagy 8-klór-teofillin. Az (I) általános képletű vegyületeket a tafálmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületben, a képletben R,, R2 és Alk jelentése a fenti, W jelentése oxigénatom vagy hidroxicsoport és hidrogénatom, mimellett a szekunder nitrogénatom és/vagy a fenolos hidroxilcsoport adott esetben védett, és adott esetben a szekunder nitrogénatom és az Alk, vagy 2 194804 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
