194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 194804 4 a -CH (CH3)-csoport között kettős kötés van, a karbonilcsoportot és/vagy a kettős kötést redukáljuk és az adott esetben jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mimellett a (III) és (IV) általános képletben R,, R2 és Alk jelentése a fenti, a fenolos hidroxicsoport (ok) adott esetben védett(ek), X jelentése aminocsoport — vagy védett aminocsoport — és Z valamely erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot képvisel, és a kapott vegyületekről az adott esetben jelenlevő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületben — a képletben R,, R2 és Alk jelentése a fenti, S jelentése valamely szokásos védőcsoport, a szekunder nitrogénatom és/vagy az R2 fenolos hidroxilcsoportja/jai adott esetben védettek lehetnek, a jelenlevő védőcsoporto(ka)t katalitikus hidrogénezéssel vagy lúgos vagy savas elszappanosítással lehasítjuk és kívánt esetben az a) — c) eljárással előállított végyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti vegyületek előállítására megadott eljárásoknál a reakcióba lépő aminocsoportok ismert és szokásos védőcsoportokat tartalmazhatnak. Ezek olyan csoportok, amelyek hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen lehasíthatók és gyakran már a reakció során is lehasadnak. Amennyiben ezek a védőcsoportok az előállítási reakció folyamán nem hasadnak le, úgy a lehasítást a reakció után végezzük. A kiindulási vegyületek előállításuk következtében gyakran már eleve tartalmaznak ilyen védőcsoportokat. Ezen védőcsoportoknál például szolvolitikusan könnyen lehasítható acilcsoportokról vagy hidrogénezéssel könnyen lehasítható csoportokról van szó. A szolvolitikusan lehasítható védőcsoportokat például híg savval vagy bázisos anyaggal (kálium-karbonát, nátrium-karbonát, vizes lúgoldatok, alkoholos lúgoldatok, ammónia) 10 és 150°C közötti, különösen 20 és 100°C között végzett elszappanosítással hasítjuk le. A hidrogénezéssel lehasítható csoportokat, így az aril-alkil-csoportokat (benzilcsoport) vagy a hidroxi-karbonil-csoportokat) benziloxi-karbon il-Csoport) célszerűen katalitikus hidrogénezéssel, szokásos hidrogénező katalizátorok (nemesfém-katalizátorok), különösen palládium-katalizátorok vagy platina-katalizátorok (platina-oxid), Raney-Nickel jelenlétében, oldószerben vagy szuszpendálószerben, adott esetben megnövelt nyomáson (például 1—50 bar nyomáson) 20 és 150°C, különösen 30 és 100°C, előnyösen 40 és 80°C közötti hőmérsékleten hasítjuk le. Oldó- illetve szuszpendálószerként például a következők jönnek számításba: a víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, ciklusos éterek, így a dioxán vagy a tetrahidrofurán, alifás éterek, a dimetil-formamid, stb., valamint ezek elegyei. Hidrogenolízissel lehasítható védőcsoportokként például a következők jönnek számításba: benzilcsoport, a-fenil-etil-csoport, a benzolgyűrűben szubsztituált benzilcsoportok (p-bróm- vagy p-nitro-benzil-csoport), benziloxi-karbonil-csoport, karbobenztio.-csoport, terc-butil-hidroxi-karbonil-csoport. Hidrolízissel lehasítható csoportokra példaképpen a trifluor-acetil-csoportot, a ftalilcsoportot, a trit lcsoportot, a p-toluol-szulfonil-csoportot.stb., valamint a rövidszénláncú alkanoilcsoportokat, így az acetilcsoportot, a formilcsoportot és a terc-butil-karboxi-csoportot említjük meg. Különösen a peptid-szintézisnél szokásos védőcsoportok és a peptid-szintézisnél szokásos lehasítási módszerek jönnek számításba. Ezt illetően többek között Jesse P. Greenstein és Milton Winitz: „Chemistry of Amino Acids", New York 1961, John Weley and Sons, Inc. Volume 2, műre, például ennek 883. és ezt követő oldalaira utalunk. Az alkoxi-karbonil-csoport (például a rövidszénláncú alk- OKi-karbonil-csoport) is számításba jön. Amennyiben a kiindulási anyagokban ezenkívül fenolos és/vagy alkoholos hidroxicsoportok vannak jelen, úgy ezek ugyancsak védve lehetnek a fentiekben említett védőcsoportokkal; a lehasítás azonos módon végezhető. Megjegyzések az a) eljáráshoz: Az a) eljárást valamilyen oldószerben vagy szuszpendálószerben, például 20 és 150°C közötti, előnyösen 40 és 150°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre és például semlegestől lúgosig terjedő pH-tartományban dolgozunk. Adott esetben megnövelt nyomást (150 bar-ig terjedő nyomást) is alkalmazhatunk. Oldó- vagy szuszpendálószerként például az alábbiak jönnek számításba: a víz, 1—6 szénatomos rövidszénláncú alifás alkoholok, 2—6 szénatomos, telített aliciklusos és ciklusos éterek, 1—2 szénatomos alifás karbonsavak rövidszénláncú alkil-amidjai, illetve dialkid-amidjai, ciklusos alifás savamidok (5 vagy 6 gyűrűtag), így az N-metil-pirrolidon, valamint az említettek egymással alkotott elegyei. Redukálószerként a következők jönnek tekintetbe: katalitikusán aktivált hidrogén, szokásos (hordozós és e nélküli) fémkatalizátorok alkalmazásával, így nemesfém-katalizátorok (palládium, palládiumozott szén, bárium-szulfátra leválasztott palládium, platina, platina-oxid), vagy Raney-Nickel. Ennél a reakciónál oldószerként előnyösen poláros szerek,. így alkoholok vagy alkohol-víz-elegyek jönnek számításba. Redukálhatunk azonban könnyűfém-hidridekkel, különösen komplex könnyűfém-hidridekkel (nátrium-bór-hidriddel, ciano-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, lítium-hidriddel, nátrium-trietoxi-alumínium-hidriddel, nátrium-bisz-2 -3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
