194802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok előállítására
194802 1 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű, hisztamin H2-antagonista hatású vegyületek és savaddíciós sóik előállítására. Egyes (I) általános képletű szubsztituált 1,2-diám ino-ciklobutén-3,4-dión-származékok — melyekben A szubsztituált fenil-, furil-, tienil- vagy piridilcsoportot, Z kén-, oxigénatomot vagy metiléncsoportot jelent, m= 0, 1 vagy 2, n= 2, 3, 4 vagy 5, és R1 és R2 az alábbiakban megadott — hatásos hisztamin H2-antagonisták, gátolják a gyomorsav-elválasztást és peptikus fekélyek kezelésére alkalmasak. A burimamid ((Illa) képlet) volt az első klinikailag hatásos H2-receptor antagonista. Állatoknál — beleértve az embert — gátolja a gyomor-szekréciót, de orálisan adva rosszul szívódik fel. A metilamid ( ( 111b) képlet), a következő H2-antagonistaként értékelt vegyület hatékonyabb a burimamidnál és embernél orálisan alkalmazva aktív. Klinikai hasznosságát azonban mérgezőképessége korlátozza (agranulocitózist, azaz fehérvérsejthiányt okoz). A cimetidin ((lile) képlet) H2-antagonista hatékonysága azonos a metilamidéval, anélkül, hogy agranulocitózist okozna, és újabban fekély elleni szerként hozták forgalomba. A H2-antagonisták fejlődéséről — beleértve a fent említett vegyületeket — áttekintés található C.R. Ganellin és munkatársai közleményeiben (Fed. Proc. 35, 1924 (1976); Drugs of the Future 1, 13 (1976)) és a bennük idézett irodalomban. A 4,062,863 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (I) általános képletű hisztamin H2-antagonistákat ismertet, ahol R hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkilcsoportot vagy /CH2/2Z’CH2-HET’ általános képletű csoportot, Z és Z’ kénatomot vagy metiléncsoportot és HÉT és HÉT’ metilcsoporttal vagy brómatommal adott esetben szubsztituált imidazolgyűrűt, hidroxi-metoxicsoporttal, klór- vagy brómatomma! adott esetben szubsztituált piridingyűrűt, továbbá tiazol- vagy izotiazolgyűrűt jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit. A 4,120,968; 4,120,973 és 4,166,857 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások tárgyát szintén a fenti vegyületek képezik. A 2,023,133 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás a (2) általános képletű hisztamin H2-antagonistákat írja le, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil-, aralkil-, trifluor-alkil-csoportot vagy hidroxi-, alkoxi-, amino-, alkil-amino-, dialkil-aminovagy cikloalkilcsoporttal adott 2 esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent, vagy R'ésR2a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal összetartva telített vagy legalább egy kettőskötést tartalmazó 5-10 tagú aliciklusos heterociklusos gyűrűt alkothat, amelyet egy vagy több alkilcsoport vagy egy hidroxilcsoport szubsztituálhat és/vagy egy másik heteroatomot tartalmazhat; Alk jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport; Q jelentése a molekula 2- és 5-heíyzetében beépülő furán- vagy tioféngyűrű, és a furángyűrü az R'R^N-Alk-csoport szomszédságában ado.tt esetben egy további R7 szubsztituenst visei, vagy Q a molekula 1-és 3-, vagy 1- és 4-helyzetében beépülő benzolgyűrűt jelent; R7 halogénatomot és adott esetben hidroxivagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent; X jelentése metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom vágyj, általános képletű csoport, mely utóbbiban R6 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; n= 0, 1 vagy 2; in= 2, 3 vagy 4; lejelentése hidrogénatom, alkil- alkenil-, aralkilcsoport, legalább 2 szénatomot tartalmazó hidroxi alkil-csoport, továbbá alkoxi-alkil- vagy arilcsoport; és R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkilcsoportot, hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, 1-3 szénatomszámú alkoxi-, alkenil-, aralkil- vagy heteroalkilcsoportot jelent, vagy R4 és R5 a hozzájuk kötődő nitrogénatommal összetartva 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkothat, amely más heteroatomot vagy az a_ általános képletű csoportot tartalmazhatja, vagy R4 és R5 összetartva j). általános képletű csoportot képeznek, ahol R8 aril - vagy heteroarilcsoportot és R9 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; és fiziológiailag elfogadható sóikat és hidrátjaikat. A 30,092 számú európai szabadalmi leírás (3) általános képletű hisztamin H2-antagonistáket ismertet, ahol R1 és R2 hidrogénatomot és adott esetben halogénatommal szubsztituált alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-a 1- kil-csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik szubsztituens halogén-szubsztituált alkil-, cikloalkilvagy cikloal kil-a 1 kil-csoportot jelent; X adott esetben 1 vagy 2 szubsztituenst viselő fenilgyűrű, vagy oxigén-, nitrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
