194802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok előállítására
3 194802 4 és kénatom közül kiválasztott egy, két vagy három heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos aromás gyűrű, amely — ahol lehetséges — adott esetben egy szubsztituenst, éspedig halogénatomot, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-,triflúor-metil-, hidroxil- vagy aminocsoportot tartalmaz; Y jelentése oxigén-, kénatom, direkt kötés, metiléncsoport, cisz- vagy transz-viniléncsoport, szulfinilcsoport vagy NR4 általános képletű csoport, melyben R4 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; m=0, 1, 2, 3 vagy 4 és n=l, 2, 3, 4 vagy 5; R3 egyebek között AB általános képletű csoportot jelent, melyben A egyebek között 3,4-dioxo-ciklobutén-1,2-diil-csoportot és Begyebek között NR7R8 általános képletű csoportot jelent, melyben R7 és R8 egyebek között hidrogénatomot, . alkil-, halogén-alkil-, alkoxi-karbonil-, a 1 keni 1 -, alkinil-, (primer hidroxi)-alkil- vagy (primer amino)-alkilcsoportot jelent, vagy R7 és R8 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt oxigénatomot vagy NR9 általános képletű csoportot tartalmazó 5- vagy 6-tagú gyűrűt képez, ahol R® hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent. A találmány tárgya eljárás új, hisztamin H2-antagonista vegyületek előállítására -melyek állatoknál — beleértve az embert — hatásosan gátolják a gyomorsav-elválasztást, és peptikus fekélyek és a gyomor savassága által okozott vagy súlyosbított egyéb állapotok kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás a fenti tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek — ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlehül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, és ha R1 hidrogénatomot jelent, akkor R2 a Ilii-, fenil - (1-4 szénatomos)-alkil- vagy propargilcsoport is lehet, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 2, 3, 4 vagy 5, Z jelentése kén- vagy oxigénatom, és A jelentése-e, f, g vagy h általános képletű csoport, ahol R6 hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, r értéke 1, 2, 3 vagy 4, és R8 és R9 külön-külön 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R8 és R9 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal összetartva pirrolidino-, metil-pirroiidino-, piperidino-, metil-piperidino-, 1,2,3,6-tetrahidro-piridiI-, hexametilén-imino-, heptametilén-imino-, oktametilén-imino- vagy 3-azabiciklo [3.2.2] nonán-gyűrűt képezhet — és nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges tautomer formáját, geometriai izomerjét, optikai izomerjét és ikerionos formáját, valamint ezek keverékeit. A „nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sók" az (I) általános képletű vegyületek valamely nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savval alkotott sóját jelentik. E savak jól ismertek, közéjük tartozik a hidrogén-klorid, hídrogén-bromid, kensav, szulfaminsav, foszforsav, salétromsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, benzoesav, metán-szulfonsav, borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, levulinsav és hasonlók. A sókat ismert módszerekkel állítjuk elő. Az (1) általános képletű vegyületek kü lönböző eljárásokkal állíthatók elő, kiindulási anyagként (II) vagy (IV) általános képletű vegyületeket használva, melyekben R12 könnyen lehasadó (disszociábilis) csoportot, például halogénatomot, fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, alkoxicsoportot jelent. Előnyösen R12 jelentése kisszénatomszámú alkoxi-, különösen metoxi- és etoxicsoport. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R12 könnyen lehasadó csoportot jelent — (VII) és (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol R1, R2, A, m, Z és n jelentése a fenti — reagáltatunk; vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és R12 a fenti — (Vili) általános képletű vegyülettel — ahol m, n, A és Z jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. Az a) és b) reakciókat közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre; a metanolt alkalmas és könnyen hozzáférhető oldószernek találtuk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus. A legtöbb kiindulási anyag igen reakcióképes, és a reakciót előnyösen szobahőmérséklet alatt, például 0—10°C között hajtjuk végre. Egyes kevésbé reakcióképes vegyületekkel célszerű a reakciót szobahőmérsékleten végrehajtani. Néha kívánatos a reakcióelegy hőmérsékletét utólag emelni (például 50— 60°C-ra), hogy a reakció tökélétesen végbemenjen. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sóik egyik előnyös csoportját az (la) általános képletű vegyületek jelentik,mely képletben R2, m, n, Z, R6, r, R8 és R9 az (I) általános képletnél megadott. A másik előnyös csoportja az (Ib) általános képlet mutatja, ahol R2, m, n, Z, R6, r, R8 és R9 az (I) általános képletnél megadott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
