194796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás részben új 2-szubsztituált 1-naftolok előállítására

3

194 796

4

lentése oxigén- vagy kénatom vagy -NR10 általános képletű csoport;

R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;

R14 jelentése hidrogén-, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenoxi-, benziloxi-, -OR9, -OCH2-COOR9, trifluor-metil-, -N(CH3)2 vagy -SR9 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő;

R15 és R'6 egymástól függetlenül hidrogén-, fluorvagy klóratomot vagy benziloxi- vagy -OR9 általános képletű csoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R14, RIS és R16 jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor jelentésük azonos és az R15 és R16 jelentésénél megadottakkal egyező - igen egyszerűen, egyetlen lépésben, kitűnő hozammal állíthatók elő úgy, hogy valamely (XV) általános képletű tetralon - a képletben R1, és R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - és valamely R7 CHO általános képletű aldehid - a képletben R7 jelentése a tárgyi körben megadott - elegyét terc-butanolban kálium-terc-butiláttal kezeljük.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik kiváló 5-lipoxigenáz-inhibitor hatásúak és így felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.

Igen kiváló lipoxigenáz-inhibitor aktivitásukra tekintettel külön megemlítjük a következő vegyületeket: 2-(fenil-m etil)-1 -naftol 2-(3-fluor-fenil-metil)-l-naftol 2-/(3,4,5-trimetoxi-fenil)-metil/-l-naftol 2-(2-füril-metil)-l-naftol 2-/(3,4-dimetoxi-fenil)-metil/-l-naftol 2-(2-tienil-metil)-1 -naftol 2-(3-klór-fenil-metil)- 1-naftol 2-(4-etoxi-fenil-metii)-1 -naftol 2-(4-bróm-fenil-metil)-l-naftol 5,8-dimetil-2-(fenil-metil)-l-naftol.

A korábbiakban említett alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet.

Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben ismertetett módon állíthatjuk elő. A reagáltatást rendszerint olyan oldószerben hajtjuk végre, amely közömbös a reakciópartnerekkel és az alkalmazott reagensekkel szemben, illetve alkalmas a végrehajtani kívánt reakciókhoz. Ha csak másképpen nem jelezzük, a reagáltatásokat -78 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hatjuk végre, a konkrét esetben a hőmérsékletet megfelelő reakciósebesség eléréséhez szükséges módon, illetve a reakciópartnerek, oldószerek és képződött termékek stabilitását figyelembe véve választjuk meg.

Az (I) általános képletű vegyületek a bemutatott módon állíthatók elő. Valamely megfelelő (XV) általános képletű 1-tetralont R7CHO általános képletű arilvagy heteroaril-aldehiddel reagáltatunk bázis, például kálium-hidroxid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében alkohol típusú oldószerben.

A fentiekben ismertetett eljárásnál kiindulási anyagként használt 1-tetralonok kereskedelmi forgalomban levő és a szakirodalomból ismert vegyületek, vagy pedig ismert vegyületekből a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ha csak másképpen nem jelezzük, ezekben a példákban a reagáltatásokat száraz nitrogéngáz alatt végezzük; „extrahálással való elkülönítés” alatt azt értjük, hogy a víztartalmú reakcióelegyet a megadott oldószerrel folyadék-folyadék extrakciónak vetjük alá, ezután a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk; „kromatografálás” alatt pedig a Still, W. C., Kahn, M. és Mitra, A. által a J. Org. Chem., 43. 2923 (1978) szakirodalmi helyen leírt közepes nyomású oszlopkromatografálást értjük.

1. példa

2-(3-piridil-metil)- 1-naftol

5.85 g (0,040 mól) 1-tetralon és 4,28 g (0,40 mól) piridin-3-karboxaldehid 400 ml terc-butanollal készült oldatához hozzáadunk 8,98 (0,080 mól) kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtése után a kapott oldatot keverés közben 1,0 n sósavoldatba öntjük, majd az így kapott elegy pH- értékét 7,0-ra beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal. Etíl-acetáttal végzett extrahálással a nyers terméket elkülönítjük, majd benzolból átkristályosítjuk, így 4,86 g (59%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 170-172 °C olvadáspontú halványbarna csapadékként.

2. példa

2-(2-hidroxi-fenil-metil)-l-naftol

5.85 g (0,040 mól) 1-tetralon és 4,88 g (0,040 mól) szalicilaldehid 400 ml terc-butanollal készült oldatához hozzáadunk 17,6 g ((0,160 mól) kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtése után a kapott oldatot keverés közben 1,0 n sósavoldatba öntjük, majd az így kapott elegyből a nyers terméket etil-acetáttal végzett extrahálással elkülönítjük. Petroléter és dietil-éter 4:1 térfogatarányú elegyével végzett kromatografálás halványbarna csapadékot ad. Ezt azután ciklohexán és kloroform elegyéből átkristályosítjuk, amikor 5,24 g (52%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 124-125 °C olvadáspontú fehér tűkristályok alakjában.

Az 1. és 2. példa szerinti vegyületet, továbbá az 1. és 2. példákban ismertetett eljárásokkal előállítható olyan (I) általános képletű vegyületeket sorolunk fel - ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom a 47. és 50. példát kivéve, amelyekben R3 jelentése metilcsoport - az I. táblázatban.

I. táblázat

(I) általános képletű vegyületek

A példa száma

R7

R1

R2

Hozam

(%)

o.p.

CC)

i.

3-piridil

H

H

52

170-172

2.

2-HOQH4-H

H

52

124-125

3.

4-CH3OQH4-H

H

57

80-81

4.

2-CH3OC6H4-H

H

66

89-90

5.

4-(C6H5CH20)C6H4-H

H

35

88-89

6.

3-CH3-OQH4-H

H

36

55-57

7.

3-BrC6H„H

H

55

81-83

8.

3-(C6H5CH20)C6H4-H

H

29

54-57

9.

2-Br-C6H4-H

H

65

85-87

10.

3-FC6H4-H

H

48

64-65

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5C

55

6C

65

3