194736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás javított gyulladásgátló készítmény előállítására
1 194 736 2 A találmány tárgya eljárás javított gyulladásgátló készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy abban nem szteroid típusú gyulladásgátló szert, így piroxikámot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját (különösen előnyösen a piroxikám etanol-aminnal képzett sóját) inozitollal kombinálva alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás leírásában alkalmazott nevek az USAN és a Dictionary of Drug Names, 1961-81, Griffiths és munkatársai, ed., U.S. Pharmacopeial Convention Inc., Eockville, Md., 1984; által publikált hivatalos USAN elnevezések és/vagy a Merck Index 10. Editionban megtalálhatók. Az emésztő bélrendszerbeni irritáció, a gyomorfekély is beleértve, a gyulladásgátló szerek alkalmazásával szokásosan különböző fokban velejáró mellékhatásnak tekinthető. Sok esetben az ilyen kezelésre szoruló betegeknek nem alkalmazható gyulladásgátló kezelés, mert a mellékhatások erre alkalmatlanná teszik. A találmány szerinti eljárással előállított, nem szteroid típusú gyulladásgátló szer inozitollal kombinálva lehetővé teszi a kívánt gyulladásellenes terápia végrehajtását az emésztőrendszer károsodása nélkül vagy lényegesen kisebb károsodással. Az inozitol optikailag inaktív mezovegyület, amelynek szisztematikus elnevezése cisz-1,2,3,4-transz-4,6- ciklohexán-hexenol, amelyet mezo-inozitolnak vagy bios I-nek is neveznek (lásd: Merck Index, 10 ed., abs. no. 4861). Régen ismert, mint a mikroorganizmusok növekedési faktora (lásd például Fieser and Fieser, „Organic Chemistry”, Heath and Co., Boston, 1944., pp. 654-5). Nem írták le még azonban, hogy az inozitol nem szteroid-típusú gyulladásgátó szerek emésztő- és bélrendszer-irritációt és gyomorfekélyt okozó mellékhatásának csökkentésére alkalmas. A találmány tárgya eljárás javított gyulladásgátló készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy gyulladásgátló anyagot, a piroxicamot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját (különösen előnyös piroxicam etanol-aminnal képzett sója) inozitollal keverjük össze, 1:1-50 tömegarányban. Az inozitol és a felsorolt gyulladásgátló anyagok ismert vegyületek. Például a Merck Index, 10th ed., 1983, és a Physicians’ Desk Reference (PDR) 38th, Ed., pp. 1556-1557 (1984) monográfiát tartalmaz a piroxikámmal (Merck No. 7378) kapcsolatosan. Az előnyösen alkalmazható a piroxikám etanol-aminos sót a 4,434,164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le. A találmány szerinti eljárással előállított javított formált alak tulajdonságait, hogy a gyulladásgátló szerek által kiváltott emésztő bélrendszer irritációt és a gyomorfekélyt meggátolja, állatkísérletekben bizonyítottuk. A vizsgált vegyületet indukált emésztő bélrendszer irritáció megelőzésében és csökkentésében kifejtett hatását kimutató vizsgálatokat ezek jellemző példáival az alább felsorolt példák között adjuk meg. A találmány szerinti eljárás könnyen kivitelezhető. A gyulladásgátló szer sója elmősöknek, speciálisan embernek a szokásos dózisban adagolandó, például a piroxikám általában 0,1-1 mg/kg/nap dózisban, míg az indometacin 0,4-4 mg/kg/nap dózisban adagolandó, a dózis alkalmazásának gyakorisága is a szokásos (például a piroxikám esetében napi egyszeri dózis, az indometacin esetében osztott napi dózis alkalmazandó). Az inozitolt kívánt esetben külön dózisban is adagolhatjuk, egyszeres vagy többszörös napi dózist alkalmazhatunk és általában 0,06-40 mg/kg/nap dózist alkalmazunk. A gyulladásgátló anyagot és az inozitolt előnyösen és alkalmasan együtt adagolhatjuk egyetlen vagy kombinált formált alakként. A formált alak lehet parenterális adagolásra alkalmas, de előnyösen orális adagolásra megfelelő formált készítményt használunk. Amennyiben a két hatóanyagot együttesen alkalmazzuk egy formált alakban, ezek aránya megfelel a külön alkalmazott napi dózisok arányának, amely alatt a napi egyszeri vagy megosztott dózisokat értjük. A kombinált formált alakot egyszeri vagy osztott dózisban készíthetjük. Azokban az esetekben, amikor a gyulladásgátló anyag (mint például a piroxikám) in vivo felezési ideje elég hosszú, előnyösen napi egyszeri dózist alkalmazunk. Xz. előnyös orális adagolás esetében egy átlagos felnőit beteg esetében a piroxikám (vagy só ekvivalense) dózisa általában 5-50 mg/nap; 20-2000 mg/nap inozitoldózissal kombinálva, amely inozitolmennyiség az égj éhként piroxikám-mellékhatásokra érzékeny betegekben kialakuló emésztő bélrendszer irritáció és gyomorfekély inhibitálására általában elegendő. .\z egyesített hatóanyagokat vagy önmagukban vagy más gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal, hígítóanyagokkal keverve alkalmazzuk. Orális adagolás céljára alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok lehelnek inert hígítóanyagok vagy töltőanyagok, amelyekkel tabletta, por, kapszula és hasonló formált alakot hozunk létre. Ezek a gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben további adalékanyagokat, mint például ízesítőanyagokat, kötőanyagokat, hordozóanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. Például a tablettaformált alakok különféle hordozóanyagokat, mint például nátriumcitiátot tartalmazhatnak, amelyeket osztóanyagokkal, mint például keményítővel, alginsawal, bizonyos szilikát komplexekkel és kötőanyagokkal, mint például polivinilpirolidonnal, szukrózzal, zselatinnal és akáciával együtt használunk. Ezen túlmenően a formált alak kenőanyagot, mi it például magnézium-sztearátot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot tartalmazhat, amely tablettakészítésben gyakran használatos. Hasonló típusú szilárd alkotóelemek ugyancsak alkalmazhatók, mint például a lágy vagy kemény kapszulák töltésére alkalmazott töltőanyagok. Ilyen előnyös töltőanyagok a laktóz vagy tejcukor és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. \ találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. /. példa Patkányokban piroxikám által okozott emésztőrendszer-károsodás elleni inozitol védőhatás Felnőtt, hím „specifikusan patogénmentes”, 140-160 g súlyú CD-törzsből való (Sprague-Dawley) patkányokat a Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N. Y.)-tól szereztünk be. Az állatokat körülbelül egy hétig akklimatizálódni hagyjuk és 200-225 g súly elérése után végeztük a tesztvizsgálatokat. A patkányokat 16 órán át éheztettük és 8-20 állatot tartalmazó csoportokba osztjuk úgy, hogy az egyes csoportokban az átlagos testsúly közel azonos legyen. \z állatokban orálisan adagolt, egyszeres, 120 mg/ kg piroxikám (etanolamin só) 2 ml vizes 0,1%-os metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
