194734. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabadgyökös reakciók által okozott betegségekkel szemben preventív hatású kompozíciók előállítására
1 194 734 2 A találmány olyan gyógyászati kompozíciók és emberi fogyasztásra szánt termékek, főleg élelmiszerek és ásványvizek előállítására vonatkozik, amelyek a szabadgyökös reakciók által okozott betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak. Ismeretes például a 185 208 számú magyar szabadalmi leírásból, hogy az (I) általános képletű dihidrokinolin-származékok - a képletben X, jelentése szulfocsoport vagy (a) vagy (b) képletű csoport és az utóbbiban Me jelentése alkálifématom, míg X2 jelentése hidrogénatom vagy X, jelentésével azonos - erőteljesen gátolják a szabadgyökös reakciókat. Ez a hatásuk in vivo is jelentős, és további előnyük, hogy csekély toxicitásuk folytán gyakorlatilag nem károsíthatják az élő szervezetet. Korábbi vizsgálatainkban már megállapítottuk, hogy e vegyületek nemcsak a terápiában hasznosíthatók, hanem preventív hatásuk folytán a szabadgyökös reakciók által okozott megbetegedések megelőzésében is eredményesen alkalmazhatók. Különösen előnyösnek találtuk, hogy e vegyületek a) csökkentik az atherosclerosis indexet - mely a rizikófaktorokra [koleszterin LDL/HDL, (LDL = low density lipoprotein, HDL = high density lipoprotein, VLDL=very low density lipoprotein), illetve LDL+VLDL/HDL frakciók] mérvadó - elsősorban azáltal hogy a HDL védőfaktort jelentősen növelik, illetve csökkentik a károsító LDL frakciót és az annak forrásául szolgáló VLDL frakciót, illetve csökkentik azt a liszoszomális enzimfrakciót, amely előfeltétele annak, hogy az LDL az érfalon károsító hatását kifejtse, b) megelőzik, illetve szignifikánsan csökkentik a szívinfarktus veszélyét, mert inaktiválják a hypoxia folytán keletkezett endoperoxidokat és a belőlük képződő szabadgyököket, illetve in situ oxigént szabadítanak fel belőlük, c) védőhatást fejtenek ki az emberi szervezet valamennyi celluláris és szubcelluláris membránjára, például a májban, az agyban és a szívizomban, elsősorban membránstabilizáló hatásuk folytán, d) csökkentik a karcinogének, illetve a nitrozoamin prekurzorok hatására keletkező rosszindulatú daganatok incidenciáját főleg azáltal, hogy a szabadgyökös reakciókat gátolják, illetve önmaguk nitrozálódnak, e) csökkentik a xenobiotikumok, közöttük a gyógyszerek, például a fogamzásgátlók májrákosító és trombózist okozó hatását. A vonatkozó nagy számú publikáció közül csupán példaképpen említjük meg a következőket: Pollák Zs. et al. „Effects on serum lipids and biliary cholesterol concentrations of a new dihydroquinolinetype hypolipidemic agent in experimetal juvenile atherosclerosis” Proc. 16th ISF Congress, Budapest, 1059-1067. 1983. Sulyok et al. „Liver lipid peroxidation induced by cholesterol and its treatment with a dihydroquinoline type radical scavenger in rabbits” Acta Physiologica Hun. Vol. 64 (3-4) 437-442. 1984. Fehér et al. „Biochemical markers in carbon tetrachloride and galactosamine induced acute liver injuries; effects of dihydroquinoline type antioxidants” Brit. J. Ex. Path. 63, 394-400., 1982. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyhatásának és preventív hatásának kihasználását gátolja, hogy e vegyületek meglehetősen bomlékonyak, nevezetesen könnyen oxidálódnak, különösen a levegő és a fény hatására. Oxidációs bomlásuk kék szín megjelenésében is megnyilvánul. Ilyenkor a két dihidrokinolin egységet összekötő metilénhíd hidrollá alakul át, és számolni lehet azzal is, hogy a mozgékony hidrogénatomokkal rendelkező -NH-csoportok is átalakulnak -N-N- kötés képződése közben. Az említett átalakulás befolyásolja az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatását is, minthogy ekkor számottevő csökkenés figyelhető meg e vegyületek peroxidbontó képességében és gyökfogó hatásában. Ha tehát az (I) általános képletű vegyületeket a klinikai gyakorlat és a szigorú orvosi ellenőrzés mellett folytatott terápia körén kívül is alkalmazni kívánjuk, olyan kompozícióról kell gondoskodni, amelyben az (I) általános képletű vegyületek garantáltan megőrzik biológiai hatásukat. A hatóanyag szervezetben való rendszeres jelenlétét biztosító preventív hatású kompozíciótól ugyanis szigorúan megkövetelik, hogy hatóanyagtartalma bármilyen felhasználási körülmények között azonos intenzitású biológiai hatást biztosítson, de természetesen a gyógyászati készítményekkel kapcsolatosan is hasonló követelmények vannak. Hasonló típusú dihidrokinolin-vegyületek, illetve az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárását ismerteti a 162358 sz. magyar szabadalmi leírás. Az itt leírt hatóanyagok olyan, a (II) általános képletű vegyületekhez hasonló dihidrokinolin-származékok, amelyekben kettőnél több dihidrokinolin-molekula is öszekapcsolódhat metilénhídon keresztül, ezek mokekuláiban azonban a 4-helyzetű metilcsoport nincs szubsztituálva. Az utóbb említett származékok hátránya, hogy vízben kevéssé vagy egyáltalán nem oldhatók, így felszívódásuk korlátozott. Célul tűztük ki a fenti hátrányoktól mentes, azaz teljesen stabil és vízben tökéletesen oldódó, azaz korlátlan felszívódásra alkalmas gyógyászati kompozíciók és emberi fogyasztásra szánt termékek előállítását. Felismertük, hogy ilyen termékek előállíthatok (i) valamely (I) általános képletű dihidrokinolinszármazékból - a képletben X, és 2 jelentése a korábban megadott, atomos alkilcsoport, és (ii) aszkorbinsavból vagy izoaszkorbinsavból vagy ezek alkálifém- vagy kalcium- vagy magnéziumsójából vagy ezek 10-20 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsavval képzett észteréből vagy ilyen vegyületek keverékéből és (iii) adott esetben egy vízoldható szervetlen hidrogén-karbonát-sóból és/vagy nátrium-tioszulfátból. Felismertük ugyanis, hogy az (i) és (ii) komponensek egymás gyógyhatását szinergizálják, továbbá, hogy az (iii) komponens e két komponenst megvédi a kémiai bomlástól. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás szabadgyökös reakciók által okozott betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére használható gyógyászati kompozíciók és emberi fogyasztásra szánt termékek előállítására. A találmány értelmében ezeket úgy állítjuk elő, hogy (i) valamely (I) általános képletű dihidrokinolinszármazékot - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott -, (ii) az (i) komponens 100 tömegrésznyi mennyiségére vonatkoztatva 0,5-35 tömegrész mennyiségben asz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
