194571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamicin antibiotikumok 1-helyzetű aminocsoporton acilezetlen N-acil-származékainak előállítására
5 194 571 6 képességű acilezőszert alkalmazunk, akkor az acilezési reakciót vagy melegítéssel, vagy huzamos reakcióidővel folytatjuk le. Általában azonban a reakcióhőmérséklet -30 °C és +120 °C között leltet, a reakcióidő pedig körülbelül 30 perctől 24 óráig, sőt 48 óráig is (erjedhet. A fenti niódon kapott, szelektíven 3"-N-acilezett (érméket ismert módon különíthetjük el a reakcióelegyből, például úgy, hogy az oldószert elpárologtatjuk, vagy víz hozzáadása útján kicsapjuk a kívánt terméket a reakcióelegvbfíl, majd az így elkülönített terméket a szükséghez képest további tisztítási műveletnek vethetjük alá. Meg nincsen teljesn tisztázva az a reakciómechanizmus, amellyel a találmány szerinti eljárás esetében a szelektív 3"-N-acilezést elérjük. A reakció ilyen menetének egyik lehetséges magyarázata szerint az (I) általános képlet« aciiezfíszer először a kiindulási vegvület egyik hidroxilcsoportját acilczi meg és így közbenső termékként egy észter-szerkezetű vegvület jön létre, majd ez a hidroxilcsoporton levő acilcsoport eltolódik, illetőleg elvándorol egy olyan aminocsoportra (amely a jelen esetben a 3"-amino-, illetőleg 3' -alkilamino-csoportnak felel meg), amely az átmenetileg képződött közbenső tennék észlerezett hidroxilcsoportjával szomszédos helyzetű, és így végtermékként az ezen az aminocsoporton acilezetl vegyületet kapjuk. Ha a reakciómechanizmust e feltételezés szerint képzeljük el, akkor megmagyarázhatjuk annak okát is, a találmány szerinti eljárás a foganatosítási módja esetében az I-helyzetű nminocsoport nem acilcződik; ennek az l-amino-csoporlnak a szomszédságában ugyanis nincs hidroxilcsoport az acilezendő vegyületben. Emellett fennáll az a tény is, hogy az említett típusú észter közbenső termék nem képződik, ha a trifluor-acetiiezést, illetőleg a formilezést a találmány szerinti eljárás e foganatosítási módja szerint folytatjuk le. Annak oka, hogy trifluor-acetilezés, illetőleg forirsdezés esetében az említett észtertípusú közbenső termék nem nyerhető ki, valószínűleg az, hogy az 0+triíluor-acetii)-csopott, illetőleg az O-formil-csoport instabil és ennek az instabil 0-acil-csoportnak az a rész-mennyisége, amely nem tolódott át az amiiiocsoportra (lehat amellyel nem ment végbe az ismert O-N acilvándorlás) a 3"-N-aeilezési termék kinyerése és tisztítása során leliasad és így helyreáll a szabad hidroxilcsoport. A találmány szerinti eljárás azonban semmiképpen sincsen a reakciómechanizmus e magyarázatához kötve. Mindenesetre úgy látszik, hogy a találmány szerinti eljárásban acilezőszerként alkalmazható (I) általános képletű vegyületek közül elsősorban azoknak az alkalmazása előnyös, amelyek acilcsoportja kevésbé stabil észterterméket képez, amikor az acilezési reakció során átmenetileg O-acil-termék képződik, vagyis a kiindulási vegvület hidroxilcsoportja észterezó'dik. Emellett igen érdekes megjegyezni, hogy ha a találmány szerinti eljárást oly módon folytatjuk le, hogy az N-formil-imidazol helyett valamely N-alkanoil-imidazolt, például N-acetil-imidazolt, N-propionil-imidazolt vagy N-butiril-imidazolt alkalmazunk, akkor a részlegesen védett N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származék nem a 3''-amino-, illetőleg 3"-alkilamino-csoporton, hanem az ezzel szomszédos helyzetű hidroxilcsoporton acíleződik és így a kívánt 3 "-N-acílezett származék helyett egy O-észterezett származékot kapunk. Ha ezt az O-észterezési terméket, vagy az. ezt tartalmazó teljes rcakcióclcgvcl azután szohali ötnél sék le Ion valamely alkalikus szerrel, például ammónium-hidroxiddal kezeljük, akkor az O-észterező alkanoilcsoport átvándorol a szomszédos 3"-amino, illetőleg 3"-aikilamino-csoportra és így is a kívánt szelek! ív acilczés következik be, tehát a kívánt, 3”-amino-, illelőleg> 3w-a(kilamino-csoporton védett termeket kapjuk. így a részlegesen védett N-aeilczc(t aininogliko/.id-antibiotikum-szánnazcknak valamely N-alkanoil-imidazollal történő acilezési reakciója esetén először nem találjuk a reakcióelegyben a kívánt 3"-N-acilezett terméket, hanem ezt a kívánt terméket csupán a reakcióelegvnek valamely alkalikus szerrel, például vizes ammónium-hidroxid-oldattal való kezelése után (vö.: 71. példa) nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A példákban kiindulási anyagként alkalmazott, az 1- és 3"-helyzetben acilezetlen aminocsoportot tartalmazó aininoglikozid-nnlibiolikum-szárinazékok előállítási módját az idézett magyar szabadalmunk példái részletesen ismertetik. 1. példa 3,6'-Di-|N-benzil-oxi-knrbonil |-3"-N-trifluor-acelil-kanamiein A előállítása 504 mg 3,6'-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-kanamicin A-t 4 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 220 mg trifluor-ecetsav-etil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegvhez kevés trifluor-ecetsavat adunk és az elegyet nagy mennyiségű dietil-éterbe öntjük. A különváló olajszeríí terméket dietil-éterrel alaposan mossuk, aminek hatására a termék megszilárdul. Ezt a szilárd terméket gondosan megszárítjuk és így 640 mg 3,6’-di-(N-benzil-oxi-karbonil)-3''-N-trifluor-acefil-kannmicin A-t (az elméleti hozam 99%-a) kapunk szilárd (érinek alakjában; [a]p = +98° (c = 1, piridinben). Elemzési adatok: a C36H47N4Oi6F3CF3COOH képletre: számított: C% =47,40 11% = 5,02, N% = 5,82; talált: C % = 47,13, H % = 5,15, N% = 5,79. 2. példa 3,6'-Di(N-benzil-oxi-krabonil)-3"-N-trifluor-acetil-kananűcin A előállítása 20 mg 3,6'-di-(N-benzi!-oxi-karobnil)-kanamlcin A-t 0,4 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 6 mg trifluor-ecetsav-fenil-észtert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
