194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45 194 570 46 (5R, 6S) -2- (4-amino-metil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter; ÍR (metilén-klorid): 1785, 1760, 1720,1630 cm'1 ; (5R, 6S) -2- (4-ammo-inctil-imidazol-l-il)-6-[(IR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-i-etoxi-karbonil-etil-észter; ÍR (metilén-klorid): 1785, 1755, 1720, 1670 cm'1 ; (5R, 6S) -2-(imidazol-l-il)-6-[(lR) -1-hidroxi-ctil]-2-pcnem-3 -karbonsav-1 -ctoxi-karboniloxi-e til-észtcr ; IR (metilén-klorid): 3600, 1790, 1760, 1720, 1675 cm"1. 4 7. példa 0,5 g(5R, 6S)-2-(imidazol-l -il)-6-|(l rR)-1 -liidroxi-ctil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó liatóanyrigof tartalmazó porampullákat a következők szerint állítunk elő: A hatóanyag és a mamiit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákba vagy porampullákba töltjük, az oldatot liofilizáljuk, az ampullákat leforrasztjuk és lezárásukat ellenőrizzük. A fentebb megnevezett hatóanyag helyett az előbbi példák szerint előállított hatóanyagok azonos mennyiségét is alkalmazhatjuk. így például (5R, 6S)-2-{pirazol-l-il) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó, (5R, 6S)-2-(l,2,4-triazol-l-ii)-6-hidroxi-metil-2-pcnem-3-karbonsav-nátriumsó, (5R, 6S)-2- (amino-metil-imidazol-1 il) -6- [(lR)-l-hidroxi-etil]-2- -penem-3-karbonsav, (5R, 6S)-2-(4,5-dimetil-imidazol-l-il)-6-[(lR) -1- hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó vagy (5R, 6S)-2-[4-metoxi-imidazol-l-ilj-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó. A példákban szereplő eljárások közül a foszforános kezeléssel, majd gyűrűzárással végzett reakciók kitermelése 70—90 %, míg a védett penem-vegyületekről a védőcsoportokat 45—70 % kitermeléssel hasítjuk le. Szabadalmi igénypontok l. Eljárás az (I) általános képlet szerinti új, optikailag aktív penem-vegyületek, amely képletben Rí hidroxilcsoporttal szubsztiluált 14 szénalomos afkilcsoport, R2 — a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penem-gyíírűhöz kapcsolódó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, és 14 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás csoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos amino-alkil-, amino-, nitro-, karbamoil-oxi-(l-4 széjiatomos)alkil-, (14 szénatomos) alkiltio-(l-4 szénatomos) alkil-, (2-5 szénatomos) alkanoil-amino-(14 szénatomos) alkil-, amino-(14 szénatomos) alkoxi-karbonil-(14 szénatomos) alkil-, 14 szénatomos hidroxi-alkil-, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-(14 szénatomos) alkil-, (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-(14 szénatomos) alkil-, karbamoil- (14 szénatomos) alkil-, karboxi-(l-4 szénatomos) alkil-, és/vagy halogénül-4 szénatomos) alkil-csoporttal szubsztituált, vagy — a gyűrűje nitrogén atomján keresztül a penemgyűrűhöz kapcsolódó 9-tagú biciklusos, 24 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, és R3 karboxi-, (2-5 széntomos) alkanoiloxi-(14 szénatomos)- alkoxi-karbonif- vagy 1 -(( 14 szénatomos) alkoxi-karboniloxi]- (1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, továbbá ezek optikai izomerjeinek, az optikai izomerek keverékeinek és az (1) általános képletéi vcgyiiletek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képleté! ilid-vegyülctet, amely általános képletben Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és a funkciós csoportok előnyösen védett alakban állnak, a hidroxilcsoport előnyösen szililczctt, az aminocsoport előnyösen acilezctt R3 védett karboxilcsoport, előnyösen alkcniloxi-karbonilcsoport, Z oxigénatom, vagy kénatom és X® háromszorosan helyettesített foszfoniocsoport, vagy kétszeresen észterezett foszfonocsoport egy kationnal együtt, gyfírűzásárnak vetünk alá; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben R( és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, ahol a funkciós csoprotok előnyösen védett alakban állnak, és R3 védett karboxilcsoport, a háromértékű foszfor valamely szerves vegyületével, előnyösen trialkilfoszfittal kezelünk, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az Rí csoportban adott esetben jelenlevő védett hidroxilcsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk és/vagy adott esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az R3 helyén levő védett karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy R2 csoporton levő védett aminocsportot szabad aminocsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben az Il3 szabad karboxilcsoportot 2-5 szénatomos alkanoiloxi- (14 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoporttá vagy 1-[(14 szénatomos) alkoxi-karboniloxi]-(14 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté alakítunk. (Elsőbbsége: 1984. 12. 28.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 - a gyűrűje niírogénatomján keresztül a penem-gyűrűhöz kapcsolódó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, 14 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás csoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos amino-alkil-, amino-, nitro-, 14 szénatomos hidroxi-alkil- és/vagy karboxi-(14 szénatomos) alkil-csoporttal szubsztituált, vagy - a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penem-gyűrűhöz kapcsolódó 9-tagú biciklusos, 24 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
