194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

43

194 570

44

(5R,6S) -2- (4-karboxi-metil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-dinátriumsó;

UV (víz): lambdatnax = 309 nm;

(5R, 6S) -2- (4-karbamoiloxi-metil-imidazoi-l-il)-6- -hidroxi-metil-2-penein-3-karbonsav-nátriumsó;

UV (víz): lambdamax = 313 nm;

(5R, 6S) -2- (4-karbamoiloxi-metil-imidazol-l-il)-6- -[(lR)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó;

UV (víz): lambdamax =312 nm;

(5R, 6S) -2- (4-mctiltio-metil-imidazol-1-il) - 6 - -[( I R)-1 -liidroxí-ctil |-2-pcncm-3-karbonsav-nálriumsó;

UV (víz): lambdamax =310 nm;

(5R, 6S) -2- (4-etiltio-metil)-imidazol-l-il-6- [(1R)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-nátriuinsó;

UV (víz): lambdamax = 309 nm;

UV (víz): lambdalnax =309 urn;

43. példa

(5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-[(IR j-1 -hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter

60,7 g (5R, 6S)-2-(imidazol-l-il)-6-[(lR)-l-hidroxi-etil] -2- penem-3-karbonsav-nátriumsót 2 ml abszolút dimetil-formamidbanjs 0,2 ml abszolút dimetil-szulfoxidban oldunk és 0 “C-on kevertetés közben 39,8 mg acetoxi-bróin-metán 0,3 ml abszolút dimétil-formamidos oldatát cseppenként adjuk hozzá. 30 perces 0 °C-on való kevertetést követően 30 percig szobahőfokon kevertetünk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és kétszer sóoldattal mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatográfiás tisztítással (futtatószer etil-acetát) a cím szerinti vcgyületct nyerjük.

VK (szitikagél, aceton): Rt = 0,7;

IR (metilén-klorid): 3590, 1790,1765, 1725,

1580 cm'1 ;

UV (etanol): lambdamax =328,5 nm.

44. példa

(5R,6S )-2-(Imidazol-1 -il)-6 -hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karboniloxi-etil-észter

1,2 g nátrium-jodidot 3,7 ml acetonban oldunk és 0,275 ml ctil-l-klór-ctil-karbonáttal rcagállatjuk. A reakcióelegyet szobaliőfokon 3 órán át keverjük. Ezt követően az oldatot 15 ml metilén-kloridba csepegtetjük és a kivált szervetlen sókat kiszűrjük. A inetilén-kloridos oldatot 2 níl-re besűrítjük és 0 °C-on 0,267 g (mmol) (5R, 6S) -2- (imidazoi-1 -il)-6- -!iidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav 4 ml dimetil-acetamidos oldatához adjuk. 3 órán át 0 °C-on kevertetünk, ezután etil-acetáttal hígítunk és háromszor vízzel mosunk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A nyersterméket 10 g szilikagélen, futtatószerkent ctil-acctátot használva, tisztítjuk. A címvcgyülctet fehér hab alakjában nyerjük.

IR-spektrum (metilén-klorid): 3600, 1790, 1750, 1720, 1670 cm'1.

45. példa

(5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter

0.6 g nátrium-jodidot 2 ml acetonban oldunk és 0,15 ml pivalinsay-klór-mctil-és/.lerrcl rcagállatjuk. Az clegyct szobahőfokon 3 órán át kevertetjük, s ezt követően 7,5 ml metilén-kloridhoz csepegtetjük. A kivált szervetlen sókat leszűrjük. A metilén-kloridos oldatot 1 ml-re bepároljuk és 0 °C-on 0,11 g (0,4 mmol) (5R, 6S)-2-(imidazol-l -il)-6-hidroxi-mclil-2-pencm-3-karbonsav cs 0,17 inl diizopropil-clil-amin 4 ml N,N-dimetil-acetamidban készített oldatához adjuk. Ezután 0 °C-on 3 órán át kevertetünk, majd etil-acetáttal hígítunk, és háromszor vízzel mosunk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A nyersterméket 10 g szilikagélen etil-acetáttal tisztítjuk. A cím szerinti vcgyületct fehér habként nyerjük.

IR-spektrum (metilén-klorid): 3600, 1795, 1745,

1728, 1670 cm'1.

46. példa

A 43-45. példákban leírtak analógiájára a következő észtereket állíthatjuk elő:

(5R, 6S) -2- (imidazol-l-i!) -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter;

IR (metilén-klorid): 3620, 1795, 1765, 1725, 1670 cm'1 ;

(5R,6S) -2- (pirazol-1 -il) -6- hidroxi-metil-2-pcnem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter;

ÍR (metilén-klorid): 3605, 1795, 1760,1720 cm'1 ;

(5R, 6S) -2- [4-metoxi-imidazol-l-il] -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-acctoxi-mctil -észter;

ÍR (metilén-klorid): 3625, 1790, 1755, 1730, 1680cm'1;

(5R, 6S) -2- [4-amino-metil-imidazol-l-il] -6- hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter;

ÍR (metilén-klorid): 1785, 1760, 1725, 1685 cm 1 ;

(5R. 6S) -2- |4-amino-metil-imidazo!-!-il] -6- hidroxi-mc!il-2-pcncm-3-karbonsav-l-ctoxi-karboniloxi-etii-észter;

IR (metilén-klorid): 1790, 1755, 1720, 1675 cm 1 ;

(5R, 6S) -2- (4, 5-dimetil-imidazol-l-il)-6-[(lR)-1 -Ilid roxi-ct il ]-2-pencm-3-kar bonsav-1-ctoxi-karbonil-oxietil-észtcr;

IR (metilén-klorid): 3610, 1785, 1755, 1715, 1665 cm"1 ;

(5R, 6S) -2- (4, 5-dimetil-imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-acetoxi-metil-észter;

IR (metilén-klorid): 3605, 1790, 1755, 1725, 1685 cm'1 ;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

23