194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 194 570 38 a) 3-Alliloxi-karbonil-2-tiazolidin-tion 16,7 g 2-merkapto-tiazolint 140 ml metilén-kloridban oldunk és 0 °C-on egymást követó'leg 20,5 ml trietil-amint és 14,9 ml klór-hangyasav-allil-észtert 35 ml metilén-kloridban oldva adunk hozzá 20 perc leforgása alatt. 75 perces szobahó'fokon való kevertetés után a reakcióelegyet előbb vízzel, majd sóoldattal mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítást és bepárlást követően a nyersterméket szilikagélen kromatografálva (futtatószer toluol:etil-acetát 95:5) tisztítjuk. VK (szilikagél; toluol/etil-acetát 1:1): Rf = 0,53; IR (CH2C12): 1750, 1720 cm1. b) 4-{2-Alliloxi-karbonil-amino-etil)-imidazol 5,55 g 4-(2-amino-etil)-imidazol-liidrokioridot 60 ml abszolút TIIF-iial veszünk fel cs cseppcnként 60 ml THF-ben oldott 6 g 3-alliIoxi-karbonil-2-tiazolidin-tionhoz adjuk. 8,4 ml trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet szobahőfokon 65 órán át kevertetjíik. 100 ml mctilén-kloriddal hígítunk, az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szürletet rotációs bepárlón besűrítjük. A maradékot még egyszer felvesszük metilén-kloridban, újra szűrjük és a szürletet bepárlás után oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (Futtatószer ctil-acetáttól etil-acetát/aceton 1:1 arányú ciegycig.) VK (szilikagélen; etil-acetát/aceton 2:1): Rf = 0,09. c) 2-[(3S, 4R}-3{terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[4-(2-alliloxi-karbonil-aminoetilj-imidazol-l-il-tiokarboniltio]-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil•foszfor-aniUdén-ecetsav-allil-észter A 16. példában leírtak analógiájára 3 g 2-[(3S, 4R)-3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) - 4 - [(iniidazol-1- -il)-tio-karboniltio]-2-oxo-azetidin -1- il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 25 ml dimetii-formamidban 3,3 g 4-alliloxi-karbonil-amino-etil-imidazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk át. ÍR (CH2 Cl2): 3440, 1750,1720, 1615 cm1. 33. példa (5R, 6S)-2-[4-(2-Alliloxi-karbonil-amino-etil)-imidazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3- -karbonsav-észter A 2. példában leírtak analógiájára 1,13 g (5R, 6S)-2- [4- (2-alliloxi-karbonil-amino-etil-imidazol -l-ilJ-6- -(terc-butil-díinetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át. IR(CH2C12): 3600, 3440, 1790, 1710, 1585 cm'1. I 34. példa (5R, 6S)-2-[4-(2-Amino-etil-imidazol~I-il]-6- -hidroxi-metil-2-penem-3-karbomav A 3. példában leírtak analógiájára 0,51 g(5R,6S)-2- [4- (2- alliloxi-karbonil-amino-etil-iinidazol -1- il]-6-hidroxi-metil -2- penein -3- karbonsav-allíl-észtert a cím szerinti vegy(Hetié alakítunk át. UV (7,4 pH-jú foszfátpuffer):larnbdamax = = 310 nm. 35. példa (5R, 6S)-2-(4-Meloxi-imidazol-l-il)-6-(terc-butil-dinietil-szililoxi-metil)-2-penein-3-karbonsav■allil-észter Az 1. példában leírtak analógiájára 1,85 g 2-[(3S, 4R) -3- (tcrc-butil-dimelil-szililoxi-inetil) -4- ((4-metoxi-imidazol-l-il)-tio-karboniítio] -2- oxo-azetidin -1- -il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észlert a cím szerinti vegyületté alakítunk át. ÍR (CH2C12): 1790,1710, 1585 cm"1. A 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szili!oxi-metil)- 4- [(4- metoxi-imidazol -1-il)-tio-karboniltio] -2-oxo-azetidin-1- il] -2-trifeníl-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő: i A 16. példában leírtakkal analóg módon 2,15 g 2-f(3S, 4R) -3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-mctil) -4- -[(imidazol-l-il) -tio-karboniltioj -2- oxo-azctidin-1 -II]-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 20 ml dimetil-formamidban 1,18 g 4-metoxi-imidazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítunk át. ÍR (CH2 Cl2): 1750, 1610 cm'1. 36. példa (5R, 6S)-2-[4-Metoxi-imidazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-aIlil-észter A 2. példában leírttal analóg módon 0,62 g (5R, 6S)-2-[4- metoxi-imidazol -1- il] -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -2- periem -3- karbonsav - allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át. IR (CH2C12): 3600, 1790, 1710, 1582 cm'1. 37. példa (5R, 6S)-2-[4-Metoxi-imidazol-l-il]-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó A 3. példában leírttal analóg módon 0,31 g (5R, 6S) -2- [4-metoxi-imidazol -1- il] -6- liidroxi-metil-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
