194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

33

194 570

34

(5R, 6S)-2-(4-Metil-pirazol-l -il)-6-(hidroxi-metil)-2- -penem-3-karbomav-allil-észter

A 2. példában leírtakkal analóg módon 0,44 g (5R, 6S)-2-(4-metil-pirazol-l-il) -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a cíinvcgyületté alakítunk át.

IR (CH2CI2): 3600, 1785, 1705, 1590,1570 cm'1.

19. példa

(5R, 6S)-2-(4-Melil-pvazol-l-il)-6-hidroxi-meül-2- ■penem-3-karbonsav-nátriumsó

A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 0,19 g (5R, 6S)-2-(4-metíl-pirazol-l-il)-6-hidroxi-metil- 2 -pcnein-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyiilettc alakítunk.

UV (víz) lambdaniax =318 nm.

! 18. példa

20. példa

(5R, 6S)-2-{4-Meül-imidazol-l-il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter

■ !

Az 1. példában leírtakkal analóg módon 2,4 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-[(4- -metil-imidazol-1 -il)-tio-karboniltio]-2-oxo- azetidin-1 - -il]-2-trifenil-foszfor-ánilidén-ecetsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítjuk.

IR (CH2C12): 1790, 1710,1585 cm'1.

A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő:

2-[(3S, 4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4--[(4-metilimidazol-l-il)-tio-karboniltio]-2oxo--azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor~anilidén-ecetsav--altil-észter

A 3. példában leírtakkal analóg módon 2,5 g 2-[(3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-metil-4- [(imidazol-l-il)-tiokarboniltio]-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert és 1,44 g4-mctil-ímidazolt tartalmazó 18 ml dimetil-formamidot szobahőfokon 1,5 órán át reagáltatva a cím szerinti vegyületet nyerjük.

VK (aceton/hexán 1/1): Rf = 0,5;

IR (CH2 Cl2): 1750, 1615 cm1.

21. példa

(5R, 6S)-2-(4-Metil-imidazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter

A 2. példában leírtakkal analóg módon eljárva 0,75 g (5R, 6S)-2-(4-metil-imidazol-l-il)-6- (terc-butil-dimetil-szilil-oxi-inetil)-2-pcncm -3- karbonsav-allil-észtert a címvegyületté alakítunk.

IR (CH2C12): 3600, 1790, 1710,1590 cm'1.

22. példa

(5R, 6S)-2-{4-Metil-imidazol-l-il)-6-}iidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó

A 3. példában leírtak analógiájára 0,36 g (5R, 6S)-2-(4-metil-imidazol-l-il)-6- hidroxi- metil- 2-penem-3- -karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk.

UV (víz):lambdamax =310 nm.

! !

23. példa

(5R, 6S)-2-(3-clil-Imidazolio)-6-(terc-biitil-diinetil--szililoxi-metil)-2-penem-3-karbomav-allil-észler-tetrafluoro -borát

a) A eljárás

2,0 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimctil-szililoxi-metil)4-(imidazol-l-il-tio-karboniltio) -2- oxo-azctidin-1- -il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allii-észtert 50 ml abszolút etilén-kloridban oldunk és 0 °C-on 0,533 g trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal reagáltatjuk. Ezt követően a hűtést megszüntetjük és szobahőfokon 21 órán át kevertetünk. További 50mgtrietil-oxónium-tetrafluoro-borát hozzáadása után a reakcióelegyet 40 °C-on 3 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer etil-acetáttól etil-acetát/aceton 2:1 elegyig).

VK (szilikagél, etil-acetát/accton 4: 1 ): Rp = 0,23;

ÍR (metilén-klorid): 1800, 1715, 1600 cm"1.

b) B eljárás

21 mg (5R, 6S)-2-(imidazol-!-íl)-6-(tcrc-buti(-diinetil-szililoxi-metil) -2- penem-3-karbonsav -allil- észtert 1 ml abszolút metiién-kloridban oldunk, —10 °C-ra hűtjük, 9,5 mg trietil-oxónium-tetrafiuoro-borátot adunk hozzá és 0 °C-on további 1,75 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet melilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és besűrítjük. A nyersterméket az A. eljárásnál leírtak szerint tisztítjuk.

IR (metilén-klorid), adatok mint fentebb.

24. példa

(5R, 6S)-2-(3-Etil-imidazolio)-6-[(l 'R)-l-(terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)\-2-penem-3-karbonsav-allil-észt er-tetrafluoro-borát

A 23.b) példában leírtakkal azonos módon 0,6 g (5R, 6S) -2- (imidazol-l-il) -6- [(l'R)-l-terc-butil-di-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

18