194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására

15

194 569

16

a mintát gyorsan kovasavgélcn engedjük át, eluálószerként 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. így 125 mg kívánt és szililezett terméket kapunk.

E) (5R,6S,8R)-Allil-2-merkaplo-6-(í hidroxi-etil)-penam-3-karboxilát és (5R,6S,8R)-a!lil-2-tiokarbonil-6(1 -hidroxi-etil)-penam-3-karboxilát

Egy 25 ml-es lombikba tesszük a D) lépésben kapott elegy et 5 ml tetrahidrofuránnal, 1 ml vízzel és 1 ml ecetsavval együtt. A rendszert szobahőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves tézist nátrium-hidrogén-knrhonát-oldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oidattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk.

3. példa

Ebben a példában a találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga olyan XX általános képletű vegyület, Cl I

amelyben Z3 —C—Z általános képletű csoport.

I

Z1

A) 3,48 g (3R,4R)-l-[l-klór-l,l-di(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-metil]-3-[l-(2, 2, 2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil] - 4- (trifenil-metil-tio)-azetidin-2-ont 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 15 ml vizet és 8 g cinkport adunk. Az elegyet jeges fürdőbe helyezzük, és 16 g sósavat adunk hozzá részletekben, 1 óra alatt. Két óra múlva 4 ml 10 %-os sósavat és aztán részletekben további, 6 g cinkport adunk az elegyhez. Egy további óra eltelte után az elegyet szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket víz és metilén-klorid között megosztjuk. Kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 1-től 25 térfogat%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk eluálószerként. így 1,644 g kívánt terméket, (3R,4R)-1- [1, l-di(trimetiI-sziUl-etoxi-karbonil)-metil]-3-(l-hidroxi-etil)-4-merkapto-azetidin-2-ont kapunk. NMR-spektrum: delta = 5,2 (1H, dd, J = 8, 3 c/s);

4,9 (1H, s); 4,3-4,1 (5H, m); 3,15-3,05 (1H, m); 2,3 (IFI, d, J = 8 c/s); 1,26 (3H, d, J = 6 c/s); 1,1- 0,85 (4H, m); 0,5 (18H,s).

B) (3R,4R)-3-{I-1 lidroxi-etil)-1 -| I,I-di|bétn-(trimetil-szilil)-etil|-2-malonál)j-4-merkapt&azetidin-2-ont 2 ml metilén-kloridban oldunk, és az oldathoz 68 mg (0,000346 mol) 1,1 '-tiokarbonil-diimidazolt adunk, í órán át keverjük, majd további 60 mg 1,1'-tiokarbonil-diimidazolt adunk hozzá. A keverést még 1,5 óra hosszat folytatjuk, és aztán a reakcióelcgyet kovasavgél oszlopra visszük. Metilén-kloriddal eluálva a kívánt terméket, (5R,6S,8R)-2-tiokarbonil-3,3-di(írimetil-szilil-etoxi-karbonil)-6-(l -hidroxi-etil)-penámot kapunk.

NMR-spektrum: delta = 5,7 (1H, d, J = 1Hz); 4,2

(511, m); 3,65 (III, dd, J = 1.8 Hz); 1,3 (311, d, J = = 8 Hz); 0,95 (4H, m); 0,05 (1811).

C) 61 mg (5R,6S,8R)-2-tiokarbonil-3,3-di(trimetilszilil-etoxi-karbonil)-6-(l-hidroxi-etil)-pcnámot 5 ml letrahidrofuránban oldunk és 2 ekvivalens tetralnitil-rmmónium-fluorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá lassan, szobahőmérsékleten. vékonyrétcg-kromatogramon (kovasavgél, 10 térfogati etil-acetátot tartalmazó metilén-klorid) azonnal megjelenik az egyik védőcsoport eltávolítása után tíekarboxileződött termék, az (5R,6S,8R)-2-tiokarboril-3-(trimelil-szilil-etoxi-karhonil) -6- (I-liidroxi-ctil)-pcitáui, amely az (5R,6S,8R)-2-mcrkapto-3-(lrimctil-rzilil-etoxi-karbonil)-6-(l-hidroxi-etil)-penemmel van egyensúlyban.

NMR-spektrum: delta = 5,75 (1H, d J = 1Hz); 5,15 ( H, s); 4,15 (3H, m); (IFI, dd, J = 6 és Híz); 1,3 (3H, d, J = 6IIz); 0,9 (211, m);0,0 (911, s).

D) A C) lépésben kapott, (5R,6S,8R)-2-tiokarbon:l-3-(trimetil-sziIil-etoxi-karbonil) -6- (1-hidroxi-etil)-p-enámot és (5R,6S,8R)-2-merkapto-3-(trimetil-sziiil-etoxi-karbonil)-6-(l -hidroxi-etil)-penemet tartalmazó oldathoz 2 ml etil-jodidot adunk. A reakcióelegyet víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, és az oldószereket forgó bepárlóban eltávolítjuk, így a kívánt terméket, az (5R,6S,8R)-béta-(t rimetil-szilil-etiI)-2 -etil-tio-6- (l-hidroxi-etil)-penem' -3 karboxilátot kapjuk.

NMR-spektrum: delta = 5,7 (1H, d, J = 1,5 Hz);4,2 (5fi, m); 3,7 (1H, dd, J = 1,5 és 7 Hz); 3,2 (2H,m); 1,4-0,9 (8H); 0,05 (9H).

E) 40 mg (5R,6S,8R)-[béta-(trimetil-szilil)-etilJ-2 - (etil-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátot 1 ml telrahidrofuránban oldunk, és 1 ekvivalens tetrnbutil-anmónium-fluorid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá szobahőmérsékleten. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció 15 perc alatt végbemegy.

Az elegyet foszforsavval pH 2-ig (nem tovább) savanyítjuk, és tisztítás után a kívánt terméket, az (5R,6S,8R)-2-etil-tio-6-(l-hidroxi-etil)-penem -3- karbonsavat kapjuk, amely spektrumai és bioautogramja alapján a hiteles (5R,6S,8R)-2-(etil-tio)-6-(l-hidroxi-etí!)-penem-3-karbonsavva! azonosítható.

4 következő két példa azt mutatja be, hogyan alakíthatjuk a IXa és IXb általános képletű vegyületeket penemekké.

4. példa

(5R,6S,8R)-AHH-2-(etil-tio)-6-(l -hidroxi-etil)-pencm-3-karboxilát

A 2.E) példában kapott, (5R,6S,8S)-alIil-2-merkapto-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilátot és (5R,6S,- 8R)-allil-2-tiokarbonil-6-(l-hidroxi-etil)-penam-3-karboxilátot tartalmazó oldathoz 0,016 ml etil-jodidot és 16 mg nátrium-hidrogén-karbonát 0,5 ml vízzel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9