194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
17 194 539 18 készült oldatát adjuk. A rendszert 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves oldatot vízzel mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa (5R,6S,8R)-Allil-2-(2,2,2-trifluor-etil)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-3-karboxilát 1.0,735 ml piridint 25 ml száraz tokióiban oldunk, és nitrogén alatt -20 °C-ra hűtjük az oldatot. 1,45 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet, majd 0,703 ml 2,2,2-trifluor-etanolt adunk hozzá, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott maradékot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és desztilláljuk. A 100 °C alatti forráspontú terméket gyűjtjük, így trifluor-metil-2,2,2-trifluor-etil-szulfonátot kapunk. 2. 628 mg (5R,6S,8R)-allil-2-tiokarbonil-3-(allil-oxi-karbonil)-3-(trimetil-szilil-etoxi-karbonii) -6- (1- -hidroxi-etil)-penámról 2 ekvivalens tetrabutil-ammónium-fluoriddal a védőcsoportokat eltávolítjuk, és az így kapott (5R,6S,8R)-allil-merkapto-6-(l-hidroxi-elil)-penem-karboxilátot és (5R,6S,8R)-al!il-2-tiokarbonil-6-(l-hidroxi-etil)-penam-karboxilátot 3 ml tetrahidrofuránhoz és 5 ml trífluor-metil-2,2,2-trifluor-etil-szulfonáthoz adjuk, majd I ekvivalens porított kálium-karbonátot adunk a rendszerhez. A reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk 1,5 órán át, majd az oldatot hűtőszekrényben tartjuk egy éjszakán át. Ezután kivesszük a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Szűrjük, az oldatot 2 % foszforsavat tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 1:1 térfogatarányú kloroform:petroléter elegyben oldjuk és hűtjük. A termék kristályosán válik ki az oldatból, így 168 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 3. Az (5R,6S,8R)-allil-2-(helyettesített-tio)-6-(l-hidroxi-etil)-penem-karboxilátot könnyen a megfelelő alkálisókká alakíthatjuk, ha az allil-védőcsoportot a McCombie által a 4 314 942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi1 leírásban ismertetett módszer szerint távofítjuk el oly módon, hogy a védett penem vegyülethez palládium(0)-t és egy alkáli-alkil-karboxilátot vagy vizes karbonát-oldatot adunk. Ezt az eltávolítást úgy végezzük, hogy az allilésztert palládium(0)-t és egy alkáli-alkil-karboxilátot, karbonsavat vagy vizes karbonátot tartalmazó oldathoz adjuk. A4., illetve 5.2 példában kapott termék azonosítási adatai a következők: 4. példa NMR-spektrum (CD2C12) delta (ppm) =5,9 (1H, m), 5,62 (1H, d, J = 1,5 Hz), 5,1-5,45 (2H,m),4,8 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,7 (1H, d, d, J = 1,5 és 9 Hz), 2,9 (2H, oktet), 2,1 (1H, OH), 1,3 (3H, t, J = 9 Hz), 1,24 (3H, d, J = 9 Hz). 5.2 példa NMR-spektrum (CDC13, 90 mHz) delta (ppm) = = 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H), 2,4 (széles, S, lH),3,55(d, d, J = 5Hz, 9Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,25 (m, 2H), 5,85 (m, 1H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a IXa, illetve IXb általános képletű tautomer tion előállítására — a képletekben P hidrogénatom vagy triklór-eloxi-karbonil- és trimetil-szililcsoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport, Z —COOCH2CH2R2 általános képletű csoport vagy allil-oxi-karbonil-csoport, és R2 trimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-csoport vagy más, azonosan viselkedő, kevés szénatomos alkil-szilil-csoport — azzal jellemezve, hogy A) egy XX általános képletű vegyületet - P' hidrogénatom vagy hidroxilcsoportot védő csoport, előnyösen trikiór-etoxi-karbonil- vagy trimctil-szililcso-C! I port, Z3 -C-Z vagy —CH2 -Z általános képletű I Z1 csoport, amelyben Z a fenti, és Z1 -C00C112CI12 R2 általános képletű csoport, amelyben R2 a fenti; R1 trifenil-metil-, dimetl-fenil-, 2-piranil- és kevés szénatomos alkil-karbonil-csoport közül kiválasztott, kénatomot védő, eltávolítható csoport — elemi cink sztöchiometrikus feleslegével erős sav jelenlétében kezelve eltávolítjuk a kénatomot védő, eltávolítható csoportot és adott esetben a hidroxilcsoportot védő Cl 1 csoportot, valamint, ha Z3 C—Z általános képletű I Z1 csoport, a klóratomot is; B) a kapott XXI általános képletű vegyületet -Z1 I P' a fenti jelentésű és Z4 —CH-Z vagy -CH2Z általános képletű csoport, amelyekben Z és Z] a fenti — egy VII általános képletű tiokarbonil-vegyülettel — Y és Y1 lehasadó csoportok — reagáltatva, ha Z3 -CH-Z általános képletű csoport, VIII általános kép- I Z1 letfí vegyületet — Z, Z1 és P' a fenti jelentésűek —, vagy ha Z3 -C1I2-Z általános képletű csoport, XV általános képletű vegyületet - Z, Y és P' a fenti jelentésű - kapunk; C) a B) lépésben kapott VIII általános képletű vegyületet legalább egy mólegyenérték fluorid-ionnal kezeljük; vagy a B) lépésben kapott XV általános képletű vegyületbe (i) ha P’ hidrogénatom, hidroxilcsoportot védő csoportot viszünk be és (ii) a kapott XVa általános képletű vegyületet — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 G5 10
