194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
17 194 56E 18 11. példa Az (57?, 65)-6-[(7?)-l-f-Butil-dímetiI-szilil-oxí-etiI)-2-[(mz)-3-hidroxi-4-tiolanil]-tio-2-penem-3- -karbonsav-p-nitro-benzil-észter-diasztereomerjeinek előállítása, szétválasztása és átalakításai 0,272 g (0,002 mól) 10 ml vízmentes etanolban feloldott cisz-4-hidroxi-tio!anil-3-tiolhoz - 30 °C-ra történő lethűtés után, nitrogénatmoszférában 2 ml 1 mólos etanolos NaOEt-oldatot (= 0,002 mól NaOEt-t) adunk. Az oldatot —30 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, utána -60 °C-ra britjük; 1,08 g (0,002 mól) (5/?, 65)-6-|(7?)-l-Mnilil-dimelil-szilil-oxi-etil]-2-etil-szulfmil - 2 - penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter 30 ml tetrahidrofuránban való feloldásával oldatot készítünk, ezt —60 °C-ra lehűtjük és az előbbi oldathoz hozzáöntjük. Tizenöt perc elteltével, izoterm körülmények között 3 ml tetrahidrofurán és 0,5 ml ecetsav elegyét adjuk a rendszerhez, az oldatot hagyjuk +25 °C-ra felmelegedni, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, az így kapott oldatot rendre 20 ml desztillált vízzel, 20 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 20 ml vízzel és 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szuirát fölött megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen két ízben (először 250 g, majd 400 g szilikagélt használva) kromatografáljuk. Az eiúciót 60:40 hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Ily módon 0,4 g-ot kapunk a kevésbé poláros diasztereomerből (A diasztereomer) és 0,56 g-ot a polárosabb diasztereomerből (B diasztereomer), valamint 0,12 g diasztereomer-keveréket. Ezzel együtt a teljes kitermelés 90,7 %-os. A diasztereomer IR (KBr): 2,86, 5,64, 6,0, 6,55 és 6,75 mikron. NMR (CDCI3, 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,47 (d, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,34 (q, 211), 5,67 (d, 1H), 7,64 (d, 2H) és 8,22 (d, 2H) ppm. B diasztereomer ÍR (KBr): 2,86, 5,59, 5,94, 6,59 és 6,68 mikron. NMR (CDCI3, 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 311), 0,83 (s, 911), 1,25 (d, 311), 2,35 (d, 111), 3,02 (m, 211), 3,2 (m, 211), 3,67 (m, 111), 3,75 (dd, 111), 4,28 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,34 (q, 2H), 5,67 (d, 1H), 7,62 (d, 2H) és 8,21 (d, 2H) ppm. Az A diasztereomerből származó (5R, 65)-6-|(/?)-l --hidroxi-e til J-2-\(cisz )-3 -hidroxi-4-tiolanil]-tio-2- -penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása Az A előállítási példa eljárását követve, az A diasztereomerből kiindulva a cím szerinti diolvegyületet kapjuk 63,4 %-os hozammal. Olvadáspont (bomlás közben): 187-189 °C. IR (KBr): 2,83, 2,90, 5,61, 5,96, 6,58 és 6,71 mikron. NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,28 (d, 3H), 2,74 (dd, 111), 2,96 (dd, III), 3,13 (m, 211), 3,63 (m, 111), 3,89 (dd, 111), 4,02 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 5,24 (d, 111), 5,36 (q, 211), 5,76 (d, III), 5,81 (d, III), 7,69 (d, 211), és 8,24 (d, 211) ppm. A B diasztereomerből származó (57?,65)-6-[(7?)-l-hidroxi-ctil]-2-[(c/sz)-3-hidroxi-4-tiolanil]-tio-2- -pcncm-3-karbousav-p-nilro-bcnzil-észlcr előállítása Az A előállítási eljárásban leírt módszert alkalmazzuk, kiindulási anyag a B diasztereomer; az eljárás segítségével a megfelelő diolvegyületet 77,3 % -os kitermeléssel kapjuk meg. Olvadáspont (bomlás közben): 206-207 C. A káliumbromid-pasztillás infravörös spektrumfelvéte! 2,86, 2,91, 5,63, 5,98, 6,57 és 6,77 mikronnál mutatja az abszorpciós csúcsok helyzetét. NMR (DMSO-de, 250 MHz): 1,17 (d, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,1 (dd, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,64 (m, 111), 3,86 (dd, 111), 4,02 (ni, 1M), 4,5 (m, 111), 5,24 (d, 111), 5,37 (q, 211), 5,77 (d, 111), 5,79 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), és 8,24 (d, 2H) ppm. Az A diasztereomerből származó (57?, 65)-6-[(7?)-l-hidroxi-etil]-2-((c/sz)-3-hidroxi-4-tiolanil]-tio-2- -penem-3-karbonsav-nátriumsó előállítása Az 1. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként az A diasztereomerből származó (57?, 65)-6- [(7?) -1 -hidroxi-etil] -2- [(dsz )-3-hidroxi4-tiolanil]-tio - 2 - penem-3-karbonsav-p-nitro - benzil - észtert alkalmazunk. Eredményül a (II) képletű vegyület megfelelő nátriumsóját kapjuk 90 %-os kitermeléssel. IR (KBr): 2,93, 5,65 és 6,31 mikron. NMR (D20,250 MHz): 1,32 (d, 3H), 2,92 (m,2H), 3,22 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H),4,27 (m, 1H),4,7 (m, 1H) és 5,7 (d, 1H) ppm. A B diasztereomerből származó (57?, 65)-6-[(7?)-l-hidroxi-etil]-2-[(dsz)-3-hidroxi-4-tiolanil]-tio-2- -penem-3-karbonsavnátriumsó előállítása Az 1. példa szerinti eljárást követjük, kiindulási anyagként a B diasztereomerből származó (57?, 65)-6-|(7?)-l-hidroxi-elilj-2-J(dsz) - 3- hidroxi-4-tiolanilJ-tio-2-penem-3-karbonsav-/;-nitro-benzil-észtert alkalmazunk. Eredményül a (II) képletű vegyület megfelelő nátriumsóját kapjuk 87 %-os kitermeléssel. (57?, 65)-6-[(7?)-l -7-Butil-dimelil-szilil-oxi-metil]-2-( I -oxo-3-hidroxi-4-tiolanil)-tio-2-pencm-3- -karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása és izomerjeinek szétválasztása 0,46 g (0,77 mmól) B diasztereomert 40 ml diklór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
