194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
3 194 563 4 .rAÍkaÍmas kationként számításba jöhetnek a nátrium, J kálium, kalcium, tetraalkil-ammónium, és hasonlók. Az aniont úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) vagy a (II) ! általános képletű vegyület vizes oldatát, például egy olyan vizes oldatát, amely tetrahidrofuránt és nátrium-hidrogén-karbonátot vagy tetrabutil-ammónium-hidroxidot tartalmaz, liofilizáljuk. Az (I), illetve (II) általános képletű savból származó aniont a megfelelő, R, Cl vagy Rt - Br képletű kloriddal vagy bromid ;al, valamilyen, a reakció szempontjából inert oldószerben — így például acetonban vagy dimetil-formamidban - mintegy 20 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C-on reagáltatok. A (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R( jelentése hidrogénatom, illetve sóikat, az A—C folyamatábrákon bemutatott módon állíthatjuk elő. Amint az A folyamatábrából kitűnik, egy (II) általános képletű vegyületet a Yoshida és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull, 29, 2899-2909 (1981) irodalmi helyen közölt eljárással összhangban állíthatunk elő.az ismert, (IV) képletű dibróm-peném-vegyületből kiindulva. Az (V) képletű dibrónr-penám a terc-butil-magnézium-kloriddal kicserélődési reakcióba lép mintegy -90 °C és -40 °C közötti, előnyösen —76 °C körüli hőmérsékleten, egy olyan, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így például a tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy toluolban; célszerűen tetrahidrofuránban. Más fémorganikus reagenseket is alkalmazhatunk. A keletkezett rcakcióelegyet irt situ a megfelelő aldehiddel kezeljük. Például az 1-hidroxi-etil-származék előállításához acetaldehidet használunk. Az aldehidet mintegy -80 °C és -60 °C között, acetaldehidnél előnyösen mintegy —76 °C-on adjuk a reakcióelegyhez. A kapott (V) képletű bróm-hidroxi-penámot a 6-os helyzetű brómszubsztituens eltávolítására hidrogénezzük. Alkalmas hidrogénező katalizátorként nemesfém-katalizátorok, így például a palládium, szolgálhatnak. A reakciót valamely protonos oldószerközegben, mint például víz és metanol vagy víz és tetrahidrofurán 1:1 arányú elegy ében, célszerűen 1:1 metanol-víz-elegyben végezzük. A reakciót mintegy 0,1 —0,4 MPa nyomáson — célszerűen a felső nyomáshatáron vagy annak közelében - és mintegy 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten — ezen belül célszerűen 25 °C-on — vezetjük. A keletkezett (VI) képletű alkoholt egy R9 -Si—0 I R9 képletű trialkil-halogén-szilánnal reagáltatva védhetjük — ahol a képletben bármelyik R9 jelenthet azonos vagy különböző, 1-6 szénatomos, tetszőleges alkilcsoportot, 0 jelentése pedig klóratom, brómatom vagy jódatom. így például a dimetil-terc-bulil-klór-szilán valamely protonakceptor amin - például imidazol — jelenlétében egy poláros aprotikus oldószerben — igy N,N-dimetil-formamidban —, az 5 °C és 40 °C közötti hőmérséklettartományban — előnyösen 25 °C körül -, trialkil-szilil-védőcsoportot képez a hidroxil-csoporton, amint azt a (VII) általános képlet mutatja. A (VII) általános képletű vegyület ecetsavas közegben higany(II)-acetáttal történő kezelése, mintegy 90 °C hőmérsékleten, a (VIII) általános képletű olefint szolgáltatja. A kívánt (IX) általános képletű azetidinon előállítása céljából a (VIII) általános képletű olefint valamilyen, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így például diklór-metánban, ozonizációnak vetjük alá. A rcakcióliőmérséklcl 80 °C és 40 °C között van, előnyösen mintegy —76 °C. A reakció termékét valamely alkanollal, így például metanollal kezelve a (IX) általános kcpletű azetidinonszármazékot kapjuk. A B reakcióvázlaton látható, hogy ha egy (IX) általános képletű vegyületet egy M+R10 -S—C(S)-S~ képletű tritiokarbonátsóval — amelynek képletében Rio jelentése 14 szénatomos alkilcsoporl, előnyösen etilcsoport, és M jelentése fématom, mint például nátrium- vagy káliumatom — kezeljük, akkor a (X) általános képletű vegyülethez jutunk. A (IX) általános képletű vegyületnek a (X) általános képletű vegyülelté való ezen átalakítását valamilyen szerves oldószerben vagy vízben, célszerűen víz és diklórmetán elegyében, 0 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten végezzük. A (X) általános képletű vegyületet valamely harmadrendű alkil-amin jelenlétében para-nitro-benzil-alkohollal észterezett oxálsav-kloriddal kondenzáljuk. Tercier alkil-aminként számításba jöhetnek olyan háromszorosan alkilczett aminszárma/ékok,amelyeknek bármelyik alkilcsoportja 14 szénatomból áll, így például az etil-diizopropil-amin. A reakció termékeként a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk. \ fenti kondenzációs reakciót a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen diklór-metánban végezzük, s a reakció hőmérséklettartománya 5-25 °C, amelyen belül célszerűen 10 °C körül vezetjük le a reakciót. A kapott (XI) általános képletű vegyületet valamely trialkil-foszflt segítségével gyűrűbe zárjuk. Az említett trialkil-foszfit alkilcsoportjai 14 szénatonosak lehetnek; előnyös példa a trietil-foszfit. Az egyéb reakciókörülményeket tekintve a reakciók özegnek a reakció szempontjából közömbösnek kell lennie — így jól használhatjuk oldószerként a kloroformot. A reakció hőmérséklettartománya 40-80 °C, célszerűen 60 °C környékén dolgozunk. A reakció terméke a (XII) általános képletű penemszármnzék. A (XII) általános képletű vegyület tiolcsoportját oxidáljuk, és a megfelelő (XIII) általános képletű srulfoxidot kapjuk. Ehhez oxidálószerként például n. -klór-perbenzoesavat valamely közömbös oldószerben, így diklór-metánban feloldva alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet —10 °C és —30 °C között változhat; célszerűen —20 °C. A (XIII) általános kcpletű szulfoxidot R-S képletű merkaptiddá alakítjuk át ú'gy, hogy például a megfelel nátrium- vagy kálium-(R)-merkaptidsót alkalmazzuk, s a (XIII) általános képletű szulfoxidot valamilyen poláros szerves oldószerben, így például ctanolban vagy acetonitrilben +35 és —50 C közötti hőmérsékleten, előnyösen —35 °C körüli hőfokon, a merkaptidsóval reagáltatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
