194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
5 194 508 6 A merkaptidreagcns előállításához kiindulási anyagként szolgáló R—SH képletü merkaptánok, illetve R-S-C(0)CH3 képletű tioacetátok ismertek az R szubsztituens számos különböző jelentése mellett, és azok az ilyen vegyületek, amelyeket még nem írtak le, az irodalomból ismert analóg eljárásokkal előállíthatok. Idevonatkozó összefoglaló munka J. L. Wardell „Preparation of Thiols” című könyv fejezete, amely a The Cemistry of the Thiol Group, című sorozatban jelent meg, kiadó: S. Patai, megjelent a John Wiley and Sons kiadónál, London, 1974,(4. fejezet). Ezenkívül lásd Volante, Tetrahedron Letters, 22, 3119 3122 (1981) közleményéi, amely az alkoholoknak liolokká és liolésztcrckké történő átalakítását írja le, trifenil-foszfin és egy azo-dikarbonsav-dialkil-észter-származék alkalmazásával, közvetlenül az alkohol és a megfelelő tiolsav jelenlétében végezve az észterezést. Amikor az R csoport egy S(0)n molekularészletet is tartalmaz és n értéke 1 vagy 2, akkor a megfelelő azon R-S-C(0)CH3 képletü tioacetát-vegyület, amelynek R csoportjában szulfidkén (n = 0) található, megközelítően ekvimoláris mennyiségű m-klór-perbenzoesawal a megfelelő szulfoxiddá (n = 1), vagy további m-klór-perbenzoesavval a megfelelő szulfonná (n = 2) oxidálható anélkül, hogy a tioacetát kénatomja oxidálódnék. A szulfoxidot szulfonná oxidálhatjuk vizes kálium-permanganát alkalmazásával is; a vizes közeg nem feltétlenül tiszta víz, hanem például vizes aceton is lehet, amelynek píl-ját puffer segítségével mintegy 7-re állítjuk be. Az oxidációt 20 és 50 5C közötti hőmérsékleten, célszerűen 25 °C körül végezzük. Ez az eljárás különösképpen ajánlatos abban az esetben, ha az R csoport egy hidroxilcsoportot tartalmaz. Ezen túlmenően, a kettős kötéseket tartalmazó gyűrűs szulfonok könnyűszerrel izomerizálhatók a Prochazka és munkatársai által a Collection Czech. Chem. Comm., 31, 3744 (1966)-ban leírtak szerint. A (XIV) általános képletű vegyületeknél a trialkil-szilil védőcsoport eltávolítására célszerűen a karboxil védőcsoportként szolgáló PNB-csoport hidrogenolízis-1 sel történő eltávolítása előtt kerül sor. A dezalkilszitilezett, de még a PNB-védőcsoportot tartalmazó közbenső vegyület általános képlete (XV). A trialkil-szililcsoportot tetraalkil-ammónium-íluoridnak valamilyen éterrel, így célszerűen tetrahidrofuránnal készült oldatával távolítjuk el. A védőcsoport eltávolítását 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, kedvezően mintegy 25 °C-on hajtjuk végre. A (XV) általános képletű vegyiiletnek a (1J) általános képletű vcgyulcttd történő átalakítását egy szokványos hidrogenolízis-reakció útján végezzük, amelyet a hagyományos módon hajtunk végre. így vagy a (XV) általános képletű vegyület oldatát keverjük, illetve rázzuk hidrogénatmoszférában, vagy másként úgy járhatunk el, hogy a hidrogéngázt valamilyen közömbös vivőgázzal, mint például nitrogénnel vagy argonnal elegyítjük és katalitikus mennyiségű hidrogénező nemesfém-katalizátort, így például kalcium-karbonát felszínére felvitt palládiumot vagy Celite-hordozós palládiumot alkalmazunk. (A Celite egy diatomaföld-féleség). A hidrogénezési reakció kivitelezéséhez alkalmas közeg gyanánt megemlíthetjük a kis szénatomszámú alkoholokat, így a metanolt, a különféle étereket, így például a tetrahidrofuránt és a dioxánt, a kismolekulasúlyú észtereket, mint például az etil- és butil-acetátot, a vizet, s mindezen oldószerek keveréketi. Mindamellett a reakciókörülményeket úgy szokás megválasztani, hogy a kiindulási anyag oldható legyen. A hidrogénezést általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre; a nyomás 0,5 és 5 bar között van. A katalizátor rendszerint a kiindulási anyag tömegére számított 10 %-os mennyiségtől és a kiindulási anyag mennyiségével megegyező mennyiségig van jelen, de ennél nagyobb mennyiségek alkalmazása is lehetséges. A reakcióidő általában mintegy I óra, amely után az (1) általános képletű vegyületet úgy nyerjük ki az elegyből, hogy az elegy leszűrése után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Amennyiben kalciumkarbonát hordozóra felvitt palládiumkatalizátort használunk, a terméket gyakran kalciumsója alakjában különítjük el, és ha Celite-hordozós palládiumot alkalmazunk, akkor a terméket gyakran a nátriumsója formájában kapjuk meg. Az (I) vagy (11) általános képletű vegyületeket a béta-laktám-származékoknál szokásos eljárásokkal tisztíthatjuk. Példának okáért az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek oszlopkromatográfiás módszerekkel, Sepha dcx-en történő gélszűréssel vagy átkristályosítással tisztíthatok. A C reakcióvázlaton egy alternatív szintézisutat mutatunk be. A (IX) általános képletű azetidint egy M*R S-C(S)— S” képletű alkálifém-tritio-karbonáttal reagáltatjuk — ahol a képletben M* jelentése alkálifémion, így például nátrium- vagy káliumion — az előzőkben a (X) általános képletű vegyület előállításánál leírt eljárásnak megfelelően. A reakció eredményeképpen kapott (XVa) általános képletű tritiokarbonátot azután valamilyen aprotikus oldószerben, így benzolban, toluolban vagy dímetil-formamidban, célszerűen benzolban, 25 °C és 110 °C közötti, előnyösen 80 °C körüli hőmérsékleten (p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-dihidroxi-metánnal reagáltatjuk. A reakció terméket a (XVI) általános képletű alkoholszármazék. A (XVI) általános képletű alkoholszármazékot tionil-kloriddal kezelve kapjuk a megfelelő (XVII) általános képletű klórozott származékot. A tionil-kloriddal való reagáltatást közömbös oldószerben, így például diklór-nretánban, valamely szférikusán gátolt aminvegyiilet jelenlétében, -10 °C és +75 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on hajtjuk végre. A bázikus amin vegyület szerepe a sav megkötése; ilyen célra jól használhatjuk például a 2,6-lulidinl. A (XVII) általános képletű klórvcgyilletet valamilyen triaril-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal, egy a reakció szempontjából közömbös oldószerben, így tetrahidrofuránban, valamilyen tercier amin, például 2,6-lutidin jelenlétében, mintegy 25 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ily módon kapjuk meg a (XVIII) általános képletű vegyületet, amelyet azután valamely aromás oldószerben, így például toluolban, visszafolyató hűtés mellett forralva ciklizálunk, s így jutunk el a (XIV) általános képletű penemszármazékhoz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6C 65 4
