194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
15 194 567 16 tóanyagokkal készült készítmény formájában. A gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerészeti készítmény a béta-laktám antibiotikumot és/vagy a talíílniány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet általában körülbelül 5—80 súly% mennyiségben tartalmazza. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy más béta-laktám antibiotikummal kombinációban alkalmazzuk, a vegy illetek orálisan vagy parcnterálisan, például intramuszkulárisan, szubkutáti vagy intraperitoneálisan adagolhatok. Azonban a kezelőorvos minden esetben meghatározza, milyen dózist kell alkalmazni emberek kezelése esetében. Az (I) általános képletű vegyüiet, ahol R1 jelentése Rb, aminek jelentése a fentiekben megadott, és a béta-laktám antibiotikum napi dózisának aránya általában körülbelül 1:3 és 3: 1 súlyarány közötti. Ezen túlmenően,amennyiben az (I) általános képletű vegyületet béta-laktám antibiotikummal kombinációban alkalmazzuk, az egyes komponensek normális napi dózisa orális adagolás esetében körülbelül 10-200 mg/kg testsúly, parenterális adagolás esetében körülbelül 10-^40 mg/kg testsúly. Ezek a napi dózisok rendszerint megosztottan alkalmazandók. Néhány esetben a kezelőorvos határozza meg, hogy ezeken kívüli dózis alkalmazása szükséges. Mint a szakirodalomban járatos szakemberek előtt ez ismert, bizonyos béta-laktám vegyületek orális és parenterális adagolás esetén is aktívak, míg mások csak parenterális adagolás esetében. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket olyan béta-laktám antibiotikummal alkalmazzuk szimultán (azaz keverve), amely csak parenterális adagolás esetén hatásos, parenterális adagolásra alkalmas kombinált formált alakot kell készíteni. Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet olyan béta-laktámmal alkalmazzuk szimultán (azaz keverve), amely orális vagy parenterális adagolás esetében is aktív, akkor orális vagy parenterális adagolásra alkalmas kombinált formált alakot kell készíteni. Ugyancsak lehetséges a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vcgyülelből készült formált alak orális adagolása, miközben a béta-laktám antibiotikumot parenterálisan adagoljuk, valamint lehetséges a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületből készült formált alakot parenterálisan adagoljuk, miközben a béta-laktám antibiotikumot orálisan juttatjuk a kezelt egyedbe. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A találmány szerinti eljárás nem korlátozódik az alább bemutatott példákra. A proton és 13(- magmágneses rezonancia spektrumokat 60, 90, 250 vagy 300 MHz mellett vettük fel deuterokloroformos (CDCI3), nehézvizes (D20), perdeuterált acetonos (CD3COCD2), vagy perdeutero-dimetil-szulfoxidos (DMSO-d6) oldatban és a kémiai eltolódást ppm értékben adjuk meg a tetrametil-szilánra vonatkoztatva. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: s szinglet,- d dublett; dd kétszeres dublett; t triple«; qqvartett; m multiple«; b széles jel. 6alfa-Hidroxi-penicillandt észterek A. Allilészter 85 g (0,39 mól) 6alfa-hidroxi-penicillánsav* 300 ml dimetilformamidban készült oldatát 34 ml (0,39 mól) allilbromiddal, 54 ml (0,39 mól) trietil-aminnal és 2 g nálriumlűdrogén-karbonáttal rcagáltatjuk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót víz hozzáadással leállítjuk. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és telitett nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk. Ezután m igneziumszulfáton (MgS04) megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 43 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélcn, oszlopkromalogrália segítségévei, 9:1 kloroform/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítunk és 22,5 g (23 %) allilésztert kapunk. ‘II-NMR(CDCI3) ppm (delta): 1,42 (s, 311), 1,60 (s, 311), 4,45 (s, ül), 4,5 5,0 (m, 311), 5,2- 6,2 (m,4H). Mauser és munkatársai, Helv. Chim. Acta, 50, 1327 (1967), módszere segítségével állítjuk elő. B. (Pivaloiloxi-metil)-észter 9 g (0,041 mól) 6alfa-hidroxi-penicillánsav, 40 ml cimetilformamid, 7,4 ml (0,041 mól) diizopropil-etil-imin, 6 ml (0,041 mól) diizopropil-etil-amin, 6 ml (0,041 mól) klórmetilpivalát és 6,15 g (0,041 mól) nátrium-jodid elegyét 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez vizet adunk. A reakcióclegyet dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist megszá!ítjuk és bepároljuk. 9 g nyers észtert kapunk, amit izilikagélen, oszlopkromatográfia segítségével, kloro‘'orm/etilacetát (9:1) eluenst alkalmazva, tisztítjuk és 4,384 g (32 %) észtert kapunk. 1. példa 1 C. Benzil-észter 20 g (0,092 mól) 6alfa-hidroxi-penicillánsav, 12,9 g (0,092 mól) trietil-amin 1,105 g (0,013 mól)nátrium-hidrogén-karbonát és 200 ml dimctilformamid elegyéhez 1,20 ml (0,101 mól) benzil-broinidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd dietil-éter és víz között megosztjuk. A vizes fázis pH értékét 6 n sósavval 2-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget kétszer éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró kloroform/hcxán oldószerelegyből átkristályosítjuk és 9,1 g színtelen kristályt kapunk. Op.: 165-167 °C. D. (5-Metil-2-oxo-l ,3-dioxol-4-il)-metil-cszter 15 g (0,078 mól) (5-metii-2-oxo-1,3-dioxoM-il)-metil-bromid, 18,7 g (0,078 mól) nátrium-óalfa-hidr-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
