194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 566 2 45. példa-(2-furil)-5-meliltio-| 1,2,4J-lri;i/.olo| 1,5-cjkinazolin keverékét rozsdamentes acél nyomástartó edényben 150 °C külső hőmérsékleten 18 óra hosszat melegítjük, ez idő alatt a nyomás 1,7 MPa értékre növekszik. A reakcióelegyet lehűtjük, a kicsapódott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Az így kapott 9-klór-2-(2-furil)-5-imino-5, 6-dthidro-[l, 2, 4]-triazo(o[1,5-c]kinazolínt, melynek olvadáspontja 269-271 °C, metánszulfonát-sójává alakítjuk. A sóképzést úgy hajtjuk végre, hogy a kinazolint 150 ml 2-metoxi-etanolban feloldjuk, majd 0,66 ml metánszuifonsavat és 25 ml száraz étert adunk hozzá. Az így kapott tiszta só azonos a 33. példában leírtak szerint előállított vegyülettel. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 40,6 g 2-amino-5-klór-benzonitril 400 ml vízben készült szuszpenzióját cseppenként erőteljes keverés közben, nitrogén-atmoszférában 20,3 ml tiofoszgénnel kezeljük. 3 óráig tartó erőteljes keverés után a kapott izo-tiocianátot összegyűjtjük, vízzel, majd kétszer 100 ml eiklohexánnal mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 18,5 g izo-tiocianátot és 28,7 g 2-furoil-hidrazint dioxánban feloldunk, és nitrogén-atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át melegítjük. Ezután ezt lehűtjük és 22,2 ml trietil-aminnal és 0,1 ml metán szül fonsavval kezeljük. 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 300 ml izopropanollal elszuszpendáljuk és 1 óra hosszat erőteljesen keverjük. A kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, levegőn szárítjuk, és az így kapott 9-klór-2-(2-furil)-5-tiono-5, 6-dihidro-[l, 2, 4]-triazolo[1,5-cjkinazolint közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben: 17,7 g 9-klór-2-(2-furil)-5-tiono-5,6-dihidro-ll ,2,4]-triazolofl,5-c]kinazo!in, 200 ml metanol és 31,4 g nátrium-metoxid keverékét szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 5 percig keverjük, majd cseppenként 3,7 ml metil-jodidot adunk hozzá. 200 ml metanolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 80 °C külső hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában két óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és a kapott 9-klór-2-(2-furil)-5-metiltio-[1,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolint összegyűjtjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. Olvadáspontja 202-207 °C. 43. példa A 42. példában leírtak szerint eljárva, 2-[2-(N-metil-piperidil)j-5-metiltio-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolint 5-imino-2-[2-(N-metil-piperidil)]-5, 6-dihidro-[ 1, 2, 4]-triazolo[l ,5-c]kinazolinná alakítunk, olvadáspontja 193-194 °C. A 142 °C olvadáspontú metil-tio-származékot a merkapto-származékból állítjuk elő, amelyet viszont a 42. példában leírtak szerint o-ciano-fenil-izo-tiocianátból és N-metil-pipekolinsav-hidrazinból nyerünk. 44. példa A 42. példában leírt módon eljárva, 2-l2-(N-metil-pirrolil)]-5-metiltio-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-cJkinazolint 5-imino-2-[2-(N-metil-pirrolil)]-5, 6-dihidro-[ 1, 2, 4}-triazolojl ,5-c]kinazolinná alakítunk át, melynek olvadáspontja 251-254 °C. A kiindulási anyagot a 42. példában leírt módon, o-ciano-fenil-izo-tiocianátból és N-metil-pirrol-2-karbonsav-hidrazidból állítjuk elő. 4,28 g 2-(2-pirrolil)-5-tiono-5,6-dihidro-[l,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolint, amelyet a 39. példában leírtak szerint eljárva 2-izotiocianáto-benzonitrilből és 2-pirrol-karbohidrazidból állítunk elő, egy rozsdamentes acél nyomástartó edénybe helyezünk, 225 ml 40 %-os, 0 °C hőmérsékleten metilamin-gázzal telített vizes metilaminnal együtt, és 150 °C külső hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hőtjük, a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Vizes metanolból való átkristályosítás után tiszta 5-metilimino-5,6-dihidro-2-(2-pirrolil)j 1,2,4|-triazolo[ 1,5-cJkiuazolinl kapunk, amelynek olvadáspontja 220-221 ®C. 46. példa A 39. példában leírtak szerint eljárva, 3-furánkarbonsav-hidrazidot 5-klór-2-ciano-fenil-izo-tiocianáttal reagáltatunk, így 2-(3-furil)-5-merkapto-[l ,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 300 C-nál magasabb. Ezt a vegyületet átalakítjuk az 5-metiltio-származékká, majd azt 9-klór-2-(3-furil)-5-imino-5,6-dihidro-[1,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolinná, amelyet metánszulfoná:.-sója formájában tisztítunk. Olvadáspont: 290— 292 "C. 4 7. példa A 13. példában leírtak szerint eljárva, 3-(2-amino-5- 4dór-fenil)-5-(3-furil)-lH-l ,2,4-triazolt, amelyet a 46. példában leírt módon előállított imino-származék anyalúgjának bepárlásával nyerünk, 9-klór-2-(3-furil)-[1,2,4]-triazolo[ 1,5-c]kinazolin-5(6II)-on-ná alakítunk. Olvadáspontja dimefii-acctamid/víz clcgyből való átkristályesítás után 350 °C-nál magasabb. 48. példa 5,7 g 9-klór-2-(2-furil)-5-metiltio-[l,2,4]-triazolo/ [l,5-c]kinazolin és 40 ml ciklohexil-amin keverékét nitrogén-atmoszférában 6 órán keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet összegyűjtve, etanolból való átkristályosítás után tiszta 9-klór-5-ciklohexilamino-2-(2-funI)-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolint kapunk. Olvadáspont: 158-160 °C. 49. példa 5.6 g 9-klór-2-(2-furil)-5-mcrkapio-| 1,2,41-triazolo- 11,5-c Jkiuazolin és 40 ml nnilin keverékét 150 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 66 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet a maradék anilin eltávolítása végett forgó bepárlóban melegítjük vízlégszivattyús vákuum hatásának kitéve. Vizes etanolból való átkristályosítás után tiszta 9-klór-2-(2-furil)-5-fenilimino-5,6-dihidro-[1,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 231-233 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
