194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 50. példa 194 566 2 A 37. példában leírtak szerint eljárva, 1,06 g 9-klór-2- -(2-furil)-5-metiltio-[l,2,4]-triazoIo[l, 5-c]kinazolint egy rozsdamentes acél nyomástartó edényben 50 ml izopropil-aminnal rcagáltalunk 150 °C külső hőmérsékleten, 6 óra hosszat. A kapott 9-klór-2-(2-furil)-5-izopropilimino-5,6-dihidro-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolint etanolból átkristályosítva tisztítjuk, olvadáspontja 140— 141 °C. 51. példa 1,9 g, irodalom szerint [Breukink and Verkade, Rec. trav. Chim. 79, 443 (I960)] előállított N-karbetoxi-antranil-nitril, 1,26 g 2-furánkarbonsav-hidrazid, 50 ml 2-metoxi-etanol és 1 ml tri-n-propil-amin keverékét nitrogén-atmoszférában, visszafolyaló hűtő alkalmazásával 20 órán keresztül melegítjük. Az oldószer egy részét, 30 ml-t, ledesztillálunk, és az elegyet hagyjuk kihűlni. A képződött fehér kristályokat összegyűjtjük, metanollal mossuk cs vákuumban szárítjuk: ily. módon tiszta 2-(2-furil)-[l, 2, 4J-triazolo| 1, 5-cJkinazolin-5(611)-on-t kapunk, melynek olvadáspontja 338—343 °C. 52. példa Az 51. példában leírtak szerint eljárva, 9-klór-2-(3- -klór-fenil)-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazo!in-5(6H)-on-t állítunk elő (olvadáspontja 350 °C-nál magasabb) 4,2 g N-karbometoxi-5-klór-2-amino-benzonitrilből és 3,4 g 3-klór-benzhidrazidból. Az uretán kiindulási anyagot 15,6 g 2-amino-5-klór-benzonitril, 200 ml etil-metil-kcton és 10 g nálrium-hidrogénkarbonát 8,4 ml metil-klór-formiáttal való reagáltatásával állítjuk elő, 80 °C hőmérsékleten, 42 óra hosszat, nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük a szervetlen anyag eltávolítása céljából, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, végül klór-benzol/ciklohexán elegyből átkristályosítva megkapjuk a 127—132 °C olvadáspontú terméket. 53. példa Az 52. példában leírtak szerint eljárva, 4,2 g N-karbomctoxi-5-klór-2-amino-benzonitrilt reagáltatunk 3,1 g 2-fIuor-benzhidrazíddai 100 ml 2-metoxí-etanol és 0,3 ml tri-n-propilamin elegyében, nitrogén-atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ily módon nyers 9-klór-2-(2-fluor-fenil)-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolin-5(6H)-on-t kapunk, amely azonos a 22. példában leírtak szerint előállított anyaggal. 54. példa 3,0 g etil-N-(2-ciano-fenil)-tiokarbamát, 1,83 g 2-furánkarbonsav-hidrazid, 2 ml tri-n-propilamin és 50 ml 2-metoxi-ctauol keverékét, nitrogén-atmoszférában, visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson vékony olajig bepároljuk, amely metanollal való kezeléskor kikristályosodik. Az így kapott szilárd anyag azonos a 37. példában leírt módon előállított 2-(2-furil)-5-merkapto-[ 1,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolinnal. A tiokarbamátot úgy állítjuk elő, hogy o-ciano-fenil-izo-tiocianátot abszolút etanol feleslegében egy éjszakán át nitrogén-atmoszférában melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Szobahőmérsékleten való szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a kapott szilárd anyagot ciklohexánból átkristályosítva, megkapjuk a 87-89 °C olvadáspontú tiokarbamátot. 55. példa 15 g 9-klór-2-(2-furil)-5-tiocianáto-[l ,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin 200 ml 1,3-dimelil-imidazolidonban készült oldatába ammóniagázt buborékoltatunk; az oldatot egy jégftirdőn tartjuk fél óráig. 1 órával később, környezeti hőmérsékleten, az elegyet 500 ml vízzel hígítjuk és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, majd kevés víz hozzáadásával 2-metoxi-etanoIból átkristályosítjuk. 18 órás, 100 °C/26 Pa körülmények között történő szárítás után megkapjuk a tiszta 9-klór-2-(2-furil)-5-imino-5,6-dihidro-| 1,2,4|-triazolo| 1,5-c|kinazoIint, melynek olvadáspontja 279 280 °C. A kiindulási anyagot lényegében Vlattas és társai módszere szerint [J. Heterocyclic Chem. 20, 1287 (1983)] az alábbi módon állítjuk elő: 790 mg nátrium-hidrid (50 %-os, olajban) és 40 ml száraz tetrahidrofurán szuszpenziójához részletekben 5 g 9-klór-2-(2-furil)-5- -tiono-5, 6-dihidro-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolint adunk, nitrogénben gazdag atmoszférában. Nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat keverjük, 0 °C külső hőmérsékletre hűtjük, majd nitrogéngáz alatt 1,75 brómcíán 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatával kezeljük cseppenként. Jégfürdőben tartva fél óra hosszat keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szűrjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk: ily módon megkapjuk a kívánt, megfelelő tisztaságú tiocianáto-származékot. 2-metoxi-etanolból való átkristályosítás után tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 218— 220 °C. 56. példa 1,79 g N,N-dimetil-N!-(4-klór-2-cianol-fenil)-karbamid, 1,05 g 2-furánkarbonsav-hidrazid és 25 ml 2-mctoxi-etanol keverékét nitrogén-atmoszférában 20 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet lehűtjük és a kapott kristályos 9-klór-2-(2-furil)-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolin-5(6H)-on-t összegyűjtjük, vízzel, majd metanollal mossuk, végül vákuumban szárítjuk. A kapott vegyület azonos a 18. példa leírása szerint előállított vegyülettel. A kiindulási karbamid-származékot úgy állítjuk elő, hogy 2,7 g 4-klór-2-ciano-feni!-izocianátot 100 ml meleg toluolban feloldunk, majd 20 ml 17,6 %-os toluolos dimetil-amin-oldattal kezeljük szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, 20 óra hosszat. Ezután csökkentett nyomáson és 50 °C-nál nem magasabb hőmérsékleten szárazra pároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet ciklohexánból átkristályosítva megkapjuk a 95— 97 °C olvadáspontú tiszta karbamid-származékot. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
