194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 566

2

500 ml vízben 1 óra hosszat keverjük, majd összegyűjtjük, gyorsan összekeverjük 500 ml etil-acetáttal, és újra összegyűjtjük. A nyers szilárd anyagot vízben feloldjuk, nátrium-hidroxiddal pH = 13 értékre lúgosítjuk, szűrjük, és savval semlegesítjük. A kicsapódott terméket 200 ml 2-mctoxi-etanoIban szuszpcndáljnk, p-loluol-szuHonsavval megsavanyítjuk és éterrel kezeljük. A kicsapódott sót szabad bázissá való átalakítással tisztítjuk, és metanolból való átkristályosítás után tiszta 2-(4-piridil)-[ 1,2,4]-triazolo[ 1,5 -c]kinazolin-5(6H)-on-p-toluol-szulfonátot kapunk.

Olvadáspont : 271-274 °C.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 16 g 4-piridil-karbonsav-hidrazidint összekeverünk 16,3 g izatoesavanhidriddel, 200 ml száraz piridint adunk hozzá és a reakcióelegyet szobaliőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában egy éjszakán át keverjük. A csapadékot összegyűjtjük, 50 ml tetrahidrofuránnal és 500 ml száraz éterrel mossuk, majd levegőn való szárítás után megkapjuk a terméket, melynek olvadáspontja 231-235 C. Az anyalúghoz 1000 ml petrolétert adva, 221-224 °C olvadáspontú kevésbé tiszta anyagot nyerhetünk ki.

10. példa

A 9. példában leírtak szerint eljárva, 3-piridil-karbonsav-hidrazint 5-klór-izatoesav-anhidriddel kezelünk és a kapott 189-193 °C olvadáspontú terméket etil-karbamáttal kondenzáltatva 9-klór-2-(3-piridil)-[l,2,4]-triazolo[ 1,5-c]-kinazolin-5(6H)-on-t kapunk p-toluol-szulfonsavas só formájában. Olvadáspont: 320-322 °C.

11. példa

6 g 3-(2-amino-3,5-diklór-fenil)-5-fenil-lH-[l ,2,4]-triazol és 50 g etil-karbamát keverékét nitrogén-atmoszférában 195 °C hőmérsékleten tartjuk 6 óra hosszat. Ezután 80 °C-ra hűtjük, 1000 ml vízbe öntjük és 16 órán át keverjük. A terméket összegyűjtjük, vízzel, majd 300 ml metanollal mossuk, levegőn szárítjuk. A nyersterméket 2-metoxi-etanol/víz 12:1 arányú elegyéből átkristályosítva tiszta 7,9-diklór-2-fenil-[ 1,2,4]-triazolo[ 1,5-c]kinazolin-5(6H)-on-t kapunk. Olvadáspontja: 309 -311 °C.

A kiindulási triazolt a következő módon állítjuk elő: 25 g benzamidin-hidrokloridot 100 ml metanolban feloldunk és 13 g 50 %-os vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A sót kiszűrjük és az oldatot 26 g 2-amino-3,5- -diklór-benzoésav-hidrazid 300 ml toluolban készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 60 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén-atmoszférában, olyan készülékben, amely vízleválasztót is tartalmaz. Az elkülönített folyadékot eltávolítjuk és friss toluolt adunk az elegyhez a forralási periódus alatt. Az elegyet csökkentett nyomáson 75 ml-re koncentráljuk, és 300 ml petroléterrel kezeljük. A kapott fehér terméket összegyűjtjük, metanolból átkrislályosílva megkapjuk a 235-238 °C olvadáspontú tiszta terméket.

12. példa

A 11. példában leírt módon eljárva, 3-(2-amino-5- -kiór-fenil)-5-(2-piridil)-lH-l ,2,4-triazolt átalakítunk

9-l:lór-2-(2-piridil)-[ 1, 2, 4|-triazolo| 1, 5-c|kinazolin-5- (6H)-on-ná, olvadáspontja 340 °C-nál magasabb. A kiindulási triazolt a következő módon állítjuk elő: 12 g 5-klór-izatoesavanhidrid, 8,3 g 2-piridil-karbonsav-hidra - zidin és 150 ml piridin keverékét nitrogén-atmoszférában 20 óra hosszat keverjük , 200 ml étert adunk hozzá, majd a kapott terméket összegyűjtjük. Olvadáspontja: 230-232 °C. Ezt az l-(2-amino-5-klór-benzoil)-2-(pikolin-imidoil)-hidrazin-intermediert 150 ml, 3:1 arányú difenil-éter/bifenil keverékéhez adjuk, nitrogén-atmoszférában, 180 °C hőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és 200 ml hexánnal kezeljük. A kapott teiméket összegyűjtjük, etanoiból való átkristályosítás után megkapjuk a 207—209 °C olvadáspontú triazol-terméket.

13. példa

7 g 3-(2-amiíio-5-klór-fcnil)-5-feiiil-llI-[ 1,2,4]-triazol 100 ml száraz dioxánban készült szuszpenzióját 5,1 g (tiiklór-metil)-klór-formiáttal kezeljük, majd nitrogénét moszférában, szobahőmérsékleten fél órán át keverjük. 2,62 g trietil-amint adunk hozzá és a keverést meg 18 óra hosszat folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük, a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel, majd vízzel mossuk, végül vízzel elszuszpendáljuk és fél órán át erőteljesen keverjük. A termék, melynek olvadáspontja 340 °C-nál magasabb, tiszta 9-xlór-2-fenil-[ 1,2,4]-triazolo[ 1,5-c]kinazolin-5(6H)-on.

A kiindulási triazolt a kövelkcző módon állítjuk elő: a í 1. példában leírlak szerint eljárva, 4,64 g hidroklorid-soból 110 ml etanolban szabad benzamidin-bázist állítunk elő, és 5,0 g 2-amino-5-klór-benzoesav-hidrazid 2C0 ml klórbenzol/etanol (9:1) elegyben készült oldatához adjuk egy olyan berendezésben, amely vízválasztóval van ellátva. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén-atmoszférában 4 óra hosszat forraljuk, ez idő alatt 130 ml folyadékot távolítunk el a rendszerből, és friss klórbenzolt adunk hozzá ennek a térfogatnak a pótlására. Az elegyet ezután lehűtjük, éterrel mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kapott triazol analitikai tisztaságú, olvadáspontja 254-255 °C.

14-21. példa

A 13. példában leírtak szerint eljárva, a megfelelő 3-(2-amino-5-klór-fenil)-5-szubsztituált-lH-l, 2, 4-triazolokból kiindulva (amelyeket a megfelelő amidinből és 2-amino-5-klór-benzoesav-hidrazidból állítunk elő) olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom:

A példa sr.áma

Az A gyűrű szubsztituense

R1

A termék A kiinolvadáspontja dulási triazol olvadáspon (|a

14

9 Cl

4-metiircnil

>320°

>300°

15

9-Cl

4-fluor-fenil

>320°

254-257°

16

9-Cl

4-metoxi-fenil

>320°

217-219°

i?

9 Cl

3,4,5-trimetoxi-fenil >290°

243-248°

18

9-Cl

2-rnril

>340°

236- 237°

19

9 Cl

2-rienil

>330°

250-251°

20

9-Cl

3-fluor-fenil

>320“

260-263°

21

9-Cl

4-(trifluor-metil)-fenil

334-336°

215-217°

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7