194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 566 2 A 13. példában leírtak szerint eljárva, 3-(2-amino-5- -klór-fenil)-5-(2-fluor-fenil)-lH-[l, 2, 4]-triazolt átalakítunk 9-klór-2-(2-fluor-fenil)-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-cJkinazolin-5(6II)-on-ná, melynek olvadáspontja 360 °C-nál magasabb. A triazolt a következő módon állítjuk elő: 6,0 g 2-fluor-benzamid és 8,7 g 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-2,4<litioxo-l, 3-ditia-2, 4-difoszfetán (Lawesson-féle reagens) 100 ml tokióiban készült keverékét visszafolyató hűtő alatt három órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és száraz éterrel trituráljuk. A kapott száraz anyagot többször éterrel mossuk és az egyesített éteres fázist szilikagélen átszűrjük, majd koncentráljuk, így megkapjuk a szilárd tioamidot, amit tisztítás nélkül használunk fel a továbbiakban. Ezt a tioamidot 7,9 g 2-amino-5-kIór-benzoésva-hidrazid 100 ml, 3:1 arányú difenil-éter/bifenil elegyben készült oldatával egyesítjük és 180 °C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 20 óra hosszat keverjük. A lehűtött reakcióelegyet 200 ml hexánnal hígítjuk és szűrjük. A csapadékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel a 168— 170 °C olvadáspontú 2-(2-amino-5-klór-fenil)-5-(2-fluor-fcnil)-l, 3,4-oxadiazolra és a 211 -213 °C olvadáspontú kívánt triazolra választjuk szét. 22. példa 23. példa 1,36 g benzoil-hidrazint 50 ml száraz dioxánban feloldunk és 1,44 g, 20 ml dioxánban feloldott o-izocianáto-benzonitrille! kezeljük 80 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, 1 óra hosszat. Hűtés után 1,87 g szilárd anyagot kapunk, amelyet összegyűjtünk. Az anyalúgot bepároljuk, majd éterrel kezeljük, ekkor még kinyerünk valamennyi szilárd anyagot, melynek olvadáspontja 295 °C-nál magasabb, tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. Az anyagot 30 ml koncentrált ammónium-hidroxid és 120 ml etanol keverékével elkeverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén-atmoszférában két óra hosszat forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson részlegesen bepároljuk az etanol eltávolítása végett, majd lehűtjük, a kivált csapadékot összegyűjtjük, majd vízzel mossuk. A 310— 313 °C olvadáspontú termék azonos a 2. példában leírt 2-fenil-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolin-5(6H)-on-nal. 24. példa A 23. példában leírt módon eljárva, a 300 °C olvadáspontú intermediert — amelyet 2-izocianáto-benzonitrilből és (2-fluor-benzoil)-hidrazinból állítunk elő - 2-(2- -fluor-fenil)-[l, 2, 4]-triazolofl, 5-c]kinazolin-5(6H)-onná alakítunk át. Olvadáspontja: 326-329 °C. 25. példa A 23. példa szerint, 6,1 g 2-izocianáto-5-kIór-benzonitrilből és 7,0 g 4-hidroxi-benzoil-hidrazinból előállított intermediert 31 ml trietil-amin, 25 csepp mctánszulfonsav és 300 ml etanol keverékéhez adjuk és visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén-atmoszférában 2 óra hoszszat forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, etanolban újra feloldjuk, majd vizzei kezeljük. A kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon tiszta 9-klór-2-(4-hidroxi-feniI)-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kirazolin-5(6H)-on-t kapunk, melynek olvadáspontja 350 °C-nál magasabb. 26. példa A 23. példában leírt módon, 2-tctrahidrofuroil-hidrazinból és 5-kIór-2-izocianáto-benzonitrilbőI készült intermediert 9-klór-2-(2-tetrahidrofuril)-[l, 2, 4]-triazolo[1, 5-c]kinazolin-5(6H)-on-ná alakítjuk a 25. példában leírt módon. Olvadáspont: 239—243 °C. 27. példa A 23. példában leírt módon, az N-metil-pipekolinsav-hidrazidból és 5-klór-2-izocianáto-benzonitrilből készült intermediert 9-klór-2-[2-(l-metil-piperidil)]-[l, 2, 4]-triazolof 1,5-c]kinazolin-5(6II)-on-ná alakítjuk, a 25. példában leírt módon és fumarátsó formájában tisztítjuk. Olvadáspont: 274—276 °C. 28. példa 3,8 g 3-(2-amino-5-klór-fenil)-5-(2-piridil)-lH-l ,2,4- -tnazol (a 12. példa termékének prekurzora) 100 ml metanollal készült szuszpenzióját 1,5 g brómciánnal kezeljük és nitrogén-atmoszférában 18 óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. 1,43 g trietil-a: íint adunk hozzá és a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Átszűrjük és a szilárd anyagot metanollal, majd éterrel mossuk. Olvadáspontja 330 °C-nál magasabb. Ezt az anyagot 100 ml metanolban szuszpendáljuk, mólegyenértéknyi mennyiségű metánszulfonsavat adunk hozzá és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A kapott terméket elkülönítjük, metanollal mossuk, vákuumban szárítjuk. így tiszta 9-klór-5-imino-2-(2-piridil)-5, 6-dihidro-[l, 2,4]-triazolo[1. 5-c]kinazolin-metánszulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 248—250 °C. 29—36. példa A 28. példában leírt módon, olyan (I) általános képlet ű vegyületeket állítunk elő a megfelelő triazolokból, ahol R3 jelentése hidrogénatom, X jelentése pedig =NH csoport. Bizonyos példákban a szabad bázist izoláltuk, bizonyos példákban pedig metánszulfonáttól eltérő sót. A példa Szubsztiszáma Uicns az A gyűrűn R' Só A térinek olvadáspontja 29 9-Cl 4-metil-fenil mezilát 312—315“ 30 9-Cl 4-fluor-fenit tozilát 310-312“ 31 9-Cl 3,4,5-trimetoxi -fenil mezilát 278-282“ 32 9 Cl l'cnil 284 286“ 33 9 Cl 2-l'nril mezilát 275 280“ 34 9 Cl 3-riuor-lcnil >320" 35 9-Cl 2-tienil mezilát 247-252“ 36 9-Cl 4-{trifolur-meti!)-fenii mezilát 286-290“ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
