194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 566 2 etanolból való átkristályosítás után 2-fenil-[l,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-on-lerméket kapunk, melynek olvadáspontja 3 JI —313 °C. A reakciót 80 °C hőmérsékleten egy óra alatt hajtjuk végre. A karbamoilszármazékot, melynek olvadáspontja 222—225 °C, 3-fenil-l, 2, 4-triazolo[3,4-a]ftálazinból [Druey, Ringier, Helv. Chim. Acta 34, 195-210 (1951)] kiindulva a nitril-származékon keresztül állítjuk elő, az 1. példában leírtak szerint. 3. példa 20,5 g 3-(2-karbamoil-fenil)-5-(3-piridil)-l H-l ,2,4-triazol 600 ml száraz dimclil-formamidban készült oldatához 9,4 g jégccclct adunk, majd keverés közben, 40 °C hőmérsékleten 35 g ólom-tetraacetáttal kezeljük. A sötétvörös elegyet 85 °C hőmérsékleten 66 óra hosszat keverjük, nitrogén-atmoszférában, 2000 ml jeges vízzel a reakciót lefojtjuk, majd az elegyet lehűtjük. 20 óra után a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük, forró etanolban feloldjuk, diatomaföldön átszűrjük, majd az etanolos szűrletct 4,7 g p-tohiol-szulfousav-hidrállnl kezeljük. A 2-(3- -piridinil)-[l,2,4]-lriazolo[l, 5-c]kmazolin-5(61l)-on tozilátsóját száraz éterrel kicsapjuk. Az anyag olvadáspontja 268-271 °C. A vizes anyalúg bepárlása, s majd folyamatos éteres extrakció után még egy adag, kevésbé tiszta anyagot nyerünk. A kiindulási amidot, melynek olvadáspontja 248—250 °C, 2-metoxi-etanolból való átkristályosítás után 3-(3-piridil-[ 1,2,4]-triazolo[3,4-a]ftálazinból [Haase, Biniecki, Chem. Abstracts 61, 3103B (1964)] a nitrilen keresztül, az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a nitrilt és az amidot neutrális pH-nál izoláljuk. 4. példa 6 g 2-(4-klór-fenil)-[l,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-on és 150 ml száraz dimetil-szulfoxid keverékéhez 1,3 g nátrium-metoxidot adunk. A keveréket nitrogén-atmoszférában egy óra hosszat 85 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 10 ml dimetil-szulfoxid és 1,3 ml metil-jodid elegy ét adjuk hozzá. Gyorsan kiválik egy fehér szilárd anyag. A reakcióelegyet még három óra hosszat melegítjük, lehűtjük, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. A kivált fehér kristályos anyagot vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, majd dimetíl-acetamidból való kétszeres átkristályosítás után tiszta 2-(4-klór-fenil)-6-metil-[1,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolin-5(6H)-on-t kapunk, melynek olvadáspontja 323—325 °C. J. példa A 4. példában leírt módon járunk el és 2-fenil-[ 1,2,4]-tri^zolo[l ,5-c]kinazolin-5(6H)-on-t átalakítunk 6-metil-származékká. A termelés kvantitatív, a kapott nyersterméket tetrahidrofuránból való átkristályosítással tisztítjuk. Olvadáspont: 231—234 °C. 6. példa 10,4 g 2-fenil-[l,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolin-5-(6H)-on és 150 ml száraz dímetil-formamid keverékét 1,8 g 57 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval kezeljük, nilrogén-atmoszférában 100 °C hőmérséklclre melegítjük, majd 10 perc eltelte után 75 ml dimetil-formamidban oldott 7,7 g transz-cinnamil-bromiddal kezeljük cseppenként, 20 percig tartó csepegtetéssel. Az elegyet négy óra hosszat keverjük 65 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában, majd lehűtjük és jeges-vízben lefojtjuk a reakciót. A nyers kicsapódott terméket dimetil-acetamidból, majd dimctil-szulfoxidból átkristályosítjuk, így megkapjuk a tiszta 6-(lransz-cinnamil)-származékot, melynek olvadáspontja 167-169 °C. 7. példa 13 g 2-fenil-| 1,2,4]-lriazolo[1,5-c]kinazolin-5(6II)-on és 100 ml száraz dimetil-formamid keverékét 2,05 g 57 %-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióval kezeljük és nitrogén-atmoszférában 2 óra hosszat keverjük. A tiszta, világos oldathoz 0,2 g kálium-jodidot, majd 2,05 g nátrium-hidridet adunk diszperzió alakjában, végül 8,3 g 3-pikolilkloridot kis adagokban, miközben a reakcióedény hőmérséklete 50 °C-ra emelkedik. Az elegyet nitrogén-atmoszférában, 50 °C hőmérsékleten húsz óra hosszat keverjük, 600 g zúzott jégre öntjük, majd a kapott fehér szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, végül 400 ml forró etanolban feloldjuk. Szűrjük, a szürletet metán-szulfonsav hozzáadásával pll = 2 értékre savanyítjuk. A kapott nyers sót etanolból átkristáiyosítjuk, majd 100 ml éter-0,5 N nátrium-hidroxid-oldat keverékben szuszpendáljuk. A szabad bázist összegyűjtjük és izopropanolból való átkristályosítás után megkapjuk a tiszta 6-(3-pikolil)-származékot, melynek olvadáspontja 202-204 °C. 8. példa 7,3 g 2-(3-piridil)-[l,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolin-5- (t<H)-on-p-toluol-szulfonát 60 ml száraz dimetil-szulfoxid.)s oldatát 1,4 g 57 %-os olajos nálrium-hidrid-diszpcrzióval kezeljük. Az elegyet nitrogén-atmoszférában 1 óra hosszat 60 X hőmérsékletre melegítjük, majd 2,4 g metil-jodiddal kezeljük. Nitrogén-atmoszférában, 60 °C hőmérsékleten 24 órát keverjük az elegyet, majd 500 ml jeges vízben lefojtjuk a reakciót, a csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Az így kapott anyagot 400 ml metanolban elszuszpendáljuk, p-toluol-szulfonsavval pH = 4 értékre savanyítjuk, és a sót száraz éter hozzáadásával kicsapjuk. A nyers sót 2 N nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, összegyűjtjük, vizes nátrium-tioszulfáttal, vízzel, majd etanollal mossuk, majd újra tozilátsóvá alakítjuk. A sót etanolból átkrisátlyositva tiszta 6-metil-származékot kapunk tozilátsója formájában. Olvadáspont: 217—219 °C. 9. példa 15 g 1-(2-amino-bcnzoiI)-2-(izonikotin-imidoil)-hidr izin és 300 g etil-k/irbamá! keverékéi nitrogén-atmoszférában, vízleválasztóval 4,5 óra hosszat keverjük, a külső hőmérséklet a rendszerben 210 °C.Ez idő alatt körülbelül 90 ml folyadékot gyűjtünk össze. A megmaradt anyagot, ami hűtéskor megkeményedik, 60 °C hőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
