194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194 566 rinsav, ezek magnézium- vagy kalcium-sója és/vagy polietiléngiikol; c) kötőanyagokkal, mint például a magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragantmézga, metilcellulóz, nátrium-karboximetilcellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokkal, mint amilyen például a keményítő, agar, alginsav vagy ezek nátriumsója, vagy pezsgőkeverékkel és/vagy e) abszorbeálószerekkel, színezőszerekkel, ízesítő és édesítőszerekkel. A drazsék vagy tabletták magjait olyan megfelelő bevonatokkal láthatjuk el, amelyek a gyomorncd vekkel szemben ellenállónk. Bevonó oldatok lehetnek például az olyan koncentrált vizes cukoroldatok, amelyek gumiarabikumot, polivinil-pirrolidont, poüetilén-glikolt, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak. Ellenálló bevonatokat kaphatunk szerves oldószeres lakkoldatokból, így például sellak, acetilcellulóz-ftalát vagy hidroxi-propii-metilcellulóz-italát etanolos oldatából. Festékeket vagy pigmenteket is adhatunk a keverékhez. A kapszulákat készíthetjük kemény zselatinból, vagy használhatunk lágy zárt kapszulákat, amelyek zselatin és valamilyen lágyító, így például glicerin vagy szorbit keverésével készülnek. A kemény kapszulák tartalmazhatnak össze nem préselt porkeverékeket, de tartalmazhatnak a tablettázásnál használatoshoz hasonló granulátumokat is. A lágy kapszulák esetében a hatóanyagot előnyösen feloldjuk vagy szuszpendáljuk valamilyen folyadékban, például zsíros olajokban, paraffinokban vagy polietilén-glikolokban. A kúpok anyagai előnyösen szilárd, zsíros emulziók vagy szuszpenziók, például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinok, viaszok és/vagy polietilén-glikolok lehetnek, ezekkel van elkeverve a hatóanyag. A parenterális beadásra való készítmények előnyösen az aktív hatóanyag vizes oldatai vagy szúszpenziói lehetnek, de lehtnek azok olajos oldatai vagy szuszpenziói is, például természetes vagy szintetikus zsíros olajokat, például szezámolajat vagy etil-olcálot is használhatunk. Ezeket a készítményeket megfelelő ampullákba kiszerelve állítjuk elő. A bronchiális készítmények előnyösen aeroszol spray-k lehetnek, és olyan diszpergálószereket alkalmazhatunk,, mint amileny a 4 292 966, 4 174 712 és 4 137 914 számú USA-beli szabadalmi leírások említenek. Az aktív hatóanyagot hajtóanyaggal, így valamilyen szénhidrogénnel, klórozott-fluorozott-szénhidrogén-keverékkel vagy széndioxiddal keverjük: Ezeket a készítményeket sterilezhetjük és/vagy tartalmazhatnak hatáserősítő adalékanyagokat, úgy mint tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgeálószereket, oldódás-elősegítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket. Tartalmazhatnak egyéb terápiásán értékes anyagokat is, és közönséges keverési, granulálási vagy bevonási eljárásokkal állíthatjuk elő őket. A készítmények körülbelül 10—95 %, előnyösen körülbelül 20—70 % hatóanyagot tartalmazhatnak. Egységnyi dózisaik körülbelül 50-70 kg-os emlősök esetében előnyösen körülbelül 10 200 mg, legelőnyösebben körülbelül 20-100 mg közötti hatóanyagot tartalmazhatnak. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárásokat szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk. A példákban a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, a bepárlásokat csökkentett nyomáson, ha más adat nincs megadva, 1—13 kPa közti értéken végezzük. A kitermelés 40—701%. 1 1. példa 7 g 3-(2-karbamoil-fenil)-5-(4-klór-fenil)-lH-l,2,4-triazolt 180 ml száraz dimetÜ-formamidban feloldunk 50 °C hőmérsékleten, 10,4 g ólonr-tetraacetátot adunk hozzá keverés közben, majd a reakcióclcgyct nitrogén-atmoszférában tíz percig továbbkeverjük. Ezután a reakciót leállítjuk 500 ml olyan zúzott jég hozzáöntésével, amely 50 ml koncentrált sósavat tartalmaz. A keletkezett fehér szilárd anyagot összegyűjtjük, hideg vízzel átmossuk és 2-metoxi-ctanolból átkristályositva 2-(4-klór-fe nil)-[ 1,2,4]-triazolo[ 1,5-c]kinazo!in-5(6H)-on-t kapunk, melynek olvadáspontja 315—318 C. A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő: 61 g 1-hidrazino-ftálazin-hidroklorid, 43,4 g p-klór-benzaldehid és 1200 m! metanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén-atmoszférában 18 óra hosszat melegítjük. Az clegyet vákuumban koncentráljuk, néhány percig keverjük, majd szűrjük. A kapott sárga sz lárd anyagot háromszor 300 ml éterrel mossuk, és az ily módon nyert tiszta p-klór-fenil-hidrazont elkülönítjük, majd közvetlenül felhasználjuk a következő reakcióban : 120 g p-klór-fenil-hidrazont 2300 ml jégecetes ecetsav és 160,1 g vízmentes nátrium-acetát keverékében nitrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten néhány percig keverünk. 150 ml jégecetben elnyeletünk 26,2 ml brórnot és ezt cseppenként a reakcióelegyhez adjuk, majd az elegyet 90 °C-on 12 óra hosszat keverjük, lehűtjük és szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 800 ml vízben elkeverjük, vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd 18 óra hosszat keverjük. A kapott 3-(4-klór-fenil)-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftálazin-termék olvadáspontja 222- 225 °C és tisztítás nélküi felhasználható a következő lépésben. Elállóiból való átkristályosítás után a tiszta termék olvadáspontja 224- 225 °C. 12,7 g nátrium-metoxid és 1500 ml etanol keverékéhez 66 g, a fentiek szerint előállított triazolo-ftálazint adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogén-atmoszférában 6 napig melegítjük. Az elegyet csökkentett nyomáson 100 ml-re koncentráljuk, 1000 ml vízzel hígítjuk, majd 2 óra hosszat tartó keverés után szűrjük, végül hűtés közben vizes sósavval pH = 5 éi tékre savanyítjuk. A szilárd 3-(4-klór-fenil)-5-(2-ciano-feniiyiH 1,2,4-triazolt összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Az anyag megfelelő a következő lépésben való felhasználásra, de kívánt esetben etanoi-izopropanol-elcgyből átkristályosíthatjuk: ekkor fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 236-238 C. A fenti módon elkészített nitril-származékból 5 g-ot 23 ml 85 %-os vizes kénsavban feloldunk. 80 °C-on 90 percig keverjük és 400 ml jeges vízzel lefojtjuk a reakciót. A kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk, a szűrőn szárazra préseljük, majd éterrel mossuk. A 3 (2- -karbomoil-feoil)-5-(4-klór-fcnil)-l Iï-1,2, 4-triazol-termcket 2-mctoxi-ctauolból átkristályositva megkapjuk a tiszta amid-származékot, melynek olvadáspontja 234- 237 °C. 2 2. példa Az 1. példában leírt módon, kiindulási anyagként 3-(2-karbamoil-fenil)-5-fenil-lH-l ,2,4-triazolt használva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
