194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 566 2 —NHC(=0)0-rövidszéuláncú alkil, vagy -NIIC(=S)0-rövidszénláueú alkil, vagy -NHC(=0)N-rövidszénláncú alkil)2, vagy ~NHC(=S)N(rövidszénláncú alkil)2 csoport, vagy —NH—CH csoport. A reakciót előnyösen valamilyen oldószerben, így étertípusú oldószerben, mint amilyen például a díoxán, vagy valamilyen alkoholban, például 2-metoxi-etanolban, vagy valamilyen folyékony amidban, például dimctil-acetamidban hajtjuk végre. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése —NHC(=)0-rövidszénláncú alkil vagy -NHC(=S)0-rövidszénláncú alkilcsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy valamilyen o-amiuo-hcnzonitrilt valamilyen rövidszénláncií alkil-klórlbrmiállal vagy lio-klórformiáltal, például etilklórformiáttal vagy elil-tio-klórlormiáttal kezelünk. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése -NHC(=0)N (rövidszénláncú alkil)2 vagy NHC(=S)N(rövidszénláncú alkil)2 csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő o-izocianáto-benzonitrilt vagy o-izo-tiocianáto-benzonitrilt valamilyen di-(rövidszénláncú-alkil)aminnal, így például dietil-aminnal kezeljük. Az esetben, amikor Z jelentése izocianáto- vagy izo-tiocianáto-csoport, előnyös oldószerek az étertípusú oldószerek, például előnyös a dioxán, legelőnyösebb pedig az amidok, például az l-metil-2-pirrolidinon alkalmazása. Amikor Z jelentése —NllC(=0)0-rövidszénláncú alkil vagy -NHC(=S)0-rövidszénIáncú alkilcsoport, vagy -NHC(=0)N(rövidszénláncú alkil)2 vagy -NHC(=S)N(rövidszénláncú alkil)2 csoport, előnyös oldószerek az alkoholok, főként a 2-metoxi-etanol, legelőnyösebbek pedig az amidok, például az l-metil-2-pirrolidinon vagy dimetil-acetamid. A reakciót 0 °C—250 °C, előnyösen 20-150 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az olyan vegyiiletek esetében, ahol X jelentése =NI1- -csoport, a kiindulási vegyületek például o-ciánimido-benzonitrilek. Ezeket a vegyületeket az alábbi irodalmi helyeken írják le: Wentrup, Tetrahedron 27,367 (1971) és Bedford és társai, J. Cheni, Soc., 1633 (1959). A fenti ciklizációban feltételezett közti lépést az eljárás kiegészítő része, a (X) általános képletű vegyület — ahol R1, R2, R3 és az A gyűrű jelentése a fenti - kétszeres ciklizációja követi. d) eljárás: A valamilyen oxidálószer hatására — N=C=0 csoporttá átalakulni képes csoport bármely olyan csoport lehet, amely az átrendeződési reakciókban — mint amilyen a Hofmann-, Curtius- vagy Lossen-átrendeződés — fontossággal bír. Ilyen csoportok például a karbamoil-, N-hidroxi-karbamod- vagy azido-karbamoil-csoport. Az eljárásban oxidálószerként például ólom-tetraacetátot vagy valamilyen hipohalogcnitet használhatunk. A hipohalogcnit előnyösen valamilyen alkáliféiu-hipohalogenit, így nátrium-hipoklorit, vagy nátrium-hipobromit lehet. A feltételezett reakciómechanizmus szerint például a Hofmann-reakció első lépése megy végbe [Bér. 14, 2725 (1881)], az izocianát keletkezése közben, amelyik aztán reagál a triazol szabad NI! csoportjával. ej eljárás: Az eljárásban valamely olyan (VII) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, ahol L jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxivagy aril-(rövidszénláncú alkoxi)-csoport. Az 5-halogénezett származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely olyan (I) általános képletű vegyületet ahol X jelentése oxigénatom valamilyen aktív halogcniddel, például lószlbril-kloiiddal, fcnil-foszforsav-diklóriddal vagy foszforpentakloriddal reagáltatunk, adott esetben valamilyen inert oldószer jelenlétében. Az 5-(rövidszénláncú alkoxi)- vagy 5-(aril-alkoxi)-származékokat az 5-halogénezett származékokból állíthatjuk eiő úgy, hogy a megfelelő alkohollal kezeljük azokat, bázis jelenlétében. Ezen kívül az 5-mcrkapto- vagy 5-alkil-mcrkapto-csoporttal szubsztituált [l,2,4]-triazo!o[l,5-c]kinazolinokis előnyösek az ammóniával vagy szubsztituált ammóniával való reakcióban, így olyan (I) általános képletű vegyülettk keletkeznek, ahol X jelentése =NR3 csoport. A merkapto-csoport rövidszénláncú alkil-, példáid metil-csoporllal lehet szuhsziiliiálva; a szubsztituált vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 5-merkapto-származékot például metil-kloriddal reagáltatjuk valamilyen bázis, így például nátrium-hidrid jelenlétében. Az olyan (VII) általános képletű vegyületet, ahol L jelentése -SCN csoport, ammóniával vagy egy H2NR3 általános képletű aminnal kezelhetjük valamilyen poláros aprotikus oldószerben, előnyösen szobahőmérsékleten vagy annak közelében. Az 5-SCN származékokat a megfelelő 5-tion-származékokból állíthatjuk elő úgy, hogy az 5-íiont ciánsav-bromiddal kezeljük valamilyen bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében. A találmány szerinti eljárással előállított valamilyen (I) általános képletű vegyületet átalakíthatunk egy másik, szintén a találmány oltalmi körébe eső (1) általános képletű vegyületté. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom, átalakíthatjuk olyan származékokká, ahol R2 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, például úgy, hogy valamilyen ailil-halogeniddel reagáltatjuk őket bázis, például nátrium-alkoxid és valamilyen inert oldószer, így dimetil-szulfoxid jelenlétében. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a fent leírt előállítási eljárásait standard körülmények között hajtjuk végre. Például, a reakcióclcgyckct lehűt - he:jük vagy megfelelő hőmérsékletekre melegíthetjük, megfelelő oldószereket és katalizátorokat adhatunk hozzájuk, és a reakciót valamilyen inert atmoszférában vezethetjük. Az oltalmi körbe tartozó savaddíciós sók és neutrális vegyületek egymásba átalakíthatok. Például egy savaddíciós sót valamilyen megfelelő bázissal való kezeléssel átalakíthatunk neutrális vegyületté, és a neutrális vegyületeket valamilyen megfelelő savval való kezeléssel átalakíthatjuk a megfelelő savaddíciós sóvá. Az eljárásokban használt kiindulási vegyületek vagy ismertek, vagy az irodalomból ismert módokon állíthatjuk elő őket. Az (1) általános képletű triazolo-kinazolin-hatóanyagot vagy savaddíciós sóját a gyógyászatban szokásos, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas nem toxikus, inert szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így tabletta, drazsé vagy zselatin kapszula stb. formában készíthetjük ki. A hatóanyagot keverhetjük a) hígítóanyagokkal, mint például a laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz, kalcium-foszfátok és/vagy glicin; b) hebrikánsokkal, mint amilyen a szilícium-dioxid, talkum, sztea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
