194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 566 2 61. példa 2,15 g N-karbetoxi-5-nitro-antranil-nitril, 1,56 g 2-fluor-benzhidrazid, 1 ml tri-n-propilamin és 50 ml (RS)-l-metoxi-2-propanol keverékét nitrogén-atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át keverve melegítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml metanollal kezeljük és szűrjük. A kapott fehér csapadékot metanollal mossuk, és dimetil-acetamid/etanol clcgyből át kristályosítva tiszta 2-(2-fluor-fcnil)-ö-nitro-[l,2,4J-triazolo[l,5-cjkinazolm-5(6ll)-on-t kapunk. Olvadáspontja 350 °C feletti. 5 7. példa 58. példa 2 g 9-klór-2-(2-furil)-5-tiocianáto-[ l,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin 28 ml 1,3-dimetil-imidazolidonban készült oldatát 2 ml terc-butilaminhoz adjuk. Az elegyet 3 órán keresztül keverjük nitrogén-atmoszférában, majd 20 ml etanollal hígítjuk és 20 ml vízzel kezeljük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk, végül nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon tiszta 5-(terc-butil-amin-9-klór-2-)-2-furil)-[1,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 330 °C-nál magasabb. 59. példa Az 58. példában leírtak szerint járunk el, de terc-butilamin helyett etanolamint alkalmazunk. Ily módon 9-klór-2-(2-furil)-5-(2-hidroxi-etil-amino)-[l, 2, 4]-triazolo[l ,5-c]kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 214-217°C. 60. példa 1,45 g 5,9-dik!ór-2-(2-furil)-[l ,2,4]-triazol-'.[ 1,5-c]kinazolin 150 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához 50 °C hőmérsékleten metilamin-gázt adunk 40 percen keresztül. Az elegyet szárazra pároljuk, vízzel trituráljuk, majd szűrjük, így fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot átkristályosítjuk oly módon, hogy forró toluolban feloldjuk, majd néhány perces melegítés után, ami a víznek azcotropos deszlillációval való eltávolítása miatt szükséges, hűtés közben ciklohexánt adunk hozzá. Tiszta 9-klór-2-(2-furil)-5-metilamino-[l,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 166-168°C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 15 g 9-klór-2-(2-furil)-[l,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolin-5- (6H)-on (18. példa szerint előállítva) és 275 ml fenil-foszfonsav-dikloríd keverékét 182-187 °C hőmérsékletre melegítjük, 24 óra hosszat. Az oldószerfelesleget vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot lehűtjük, majd 750 ml metilén-kloriddal trituráljuk. Ezután reflux-hőmérsékletre melegítjük és a maradék kiindulási anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet aktív szénnel kezeljük, diatomaföldön átszűrjük, majd csökkentett nyomáson kis térfogatra pároljuk. A diklór-származék 0 °C-on kristályosodik, olvadáspontja 242—242,5 °C, bomlik. A fentiekben leírt vegyületet feleslegben vett ammóninm-hidroxid-oldattal reagáltatjuk jeges-hűtés közben, és a reakcióelegyet vízzel hígítjuk: ekkor 9-kiór-2-(2-furil)-5-imino-5,6-dihidro-[l ,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolint kapunk. Olvadáspontja 276—278 °C. 62. példa 4,9 g 2-(5-bróm-2-furil)-9-klór-5-tiocianáto-[l,2,4j-tríazolo[l ,5-c]kinazolín 80 ml tetrahidrofuránban készült oldatához ammóniagázt adagolunk jeges hűtés közben, 1,3 óra hosszat. A keletkezett csapadékot összegyűjtjük, tetrahidrofuránnal mossuk, majd N,N-dimetil-acetamidból való átkristályosítás után nagyvákuumban, 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. így tiszta 2-(5-bróm-2-furi))-9-klór-5-imino-5,6-dihidro-lT,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 282—283 °C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 6 g 5-bróm-2-furánkarbonsav-hidrazid [előállítva: lllomquist és Stevenson, J. Am. Chem. Soc. 56, 148 (1934)], 5,8 g 4-klór-2-ciano-fenil-izotiocianát és 70 ml N-metil-pirrolidon keverékét 150 °C hőmérsékleten, nitrogénalmoszférában 4 óra hosszat keverjük, 300 ml jeges víz és 100 ml izopropanol keverékébe öntve lefojtjuk, a kapott csapadékot elkülönítjük és a szűrőn szárazra sajtoljuk. Ezután 150 ml forró dioxánban feloldjuk, szűrjük, körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk, lehűtjük, végül 100 ml metanollal kezeljük. Ily módon tiszta 2-(5-bróm-2-furil)-9-klór-5-merkapto-[l, 2, 4]-triazolo[ 1,5-c]kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 273-276 °C. Ezt a merkapto-származékot azután az 55. példában leírtak szerint átalakítjuk az 5-tiocianáto-származékká. 63. példa 15,1 g 3-(2-amino-5-klór-fenil)-5-(2-furil)-[l,2,4]-triazol (18. példa szerint előállított intermedier) 300 ml izopropanolban készített szuszpenziójához keverés közben 7,4 ml 50 %-os vizes ciánamidot adunk, majd 3,7 g koncentrált kénsav és 4 ml víz keverékét adjuk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűljük és a szuszpenzió pll-ját 10 %-os vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával pH = 7 értékre állítjuk be. A keveréket -gy jeges fürdőn lehűtjük, 5 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. A kivált csapadékot összegyűjtjük, hideg vízmentes etanollal mossuk, majd 80 °C hőmérsékleten, vákuumban 18 óra hosszat szárítjuk. Az így kapott szilárd anyagot 240 ml jégecetes ecetsavban 110—115 °C hőmérsékleten feloldjuk, csontszénnel kezeljük és diatomaföldön forrón átszűrjük. A szürletet szobahőmérsékletre hütjük, 1 órán át keverjük, és a kivált csapadékot összegyűjtjük, háromszor 80 ml vízzel, majd 40 ml vízmentes etanollal mossuk. Ezután 80 °C hőmérsékleten, vákuumban 18 óra hosszat tartó szárítás után megkapjuk a tiszta 9-klór-2-(2-furil)-5-imino-5,6- -dihidro-[l,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolint, amely azonos a 61. példában leírtak szerint előállított vegyülettel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
