194565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin gyűrűs foszfát-észtersói és ilyen vegyületeket tartalmazó vírusellenes készítmények előállítására
1 194 565 4. Helyi kezelésre alkalmas készítmény 2 majd 10 ml víz hozzáadásával megállítjuk a reakciót. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 80 ml tömény ammóniumhidroxiddal kezeljük 2 órán át 60 °C- on, majd vákuumban ismét bepároljuk. A maradékot 80 térfogat%-os ecetsavban oldjuk, az oldatot 2 órán át g 80 °C-on tartjuk, majd 16 órán át állni hagyjuk 21 °C-on és vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 ml vízben felvesszük, és az oldatot 3X50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázist szűrjük, mintegy 10 mi térfogatúra pároljuk be, tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosít- ^ juk, és Sephadex G-10 géllel töltött, 5,5 cm átmérőjű és 40 cm magasságú oszlopra visszük fel. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a tiszta terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. így 520 mg amorf 9 (1-monofoszfát-3-hidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk a diammóniumsója alakjában. B. Az 520 mg 9-(l-monofoszfát-3-hidroxi-2-propoximetil)-guanin-diammóniumsót szabad savvá alakítjuk 45 ml térfogatú, Dovvex 50-X8 kationcserélő gyantával töltött oszlopon való átvezetéssel. Eluálószerként 1 liter 20 vizet használunk. A vizes oldatot bepároljuk, a maradékot 25 ml piridin, 10 ml víz és 350 mg 4-morfolino-N,N'-diciklohexil-karboxamidin elegyében oldjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml piridint adunk, bepároljuk és ezt az utóbbi két műveletet 25 két további alkalommal megismételjük. A kapott habot 150 ml piridínben oldjuk, és az oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 500 mg diciklohexil-karbodiimid 120 ml piridinnel készült, visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 további 2,5 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó fehér, sziláid anyagot 100 ml vízben oldjuk, 3X30 ml diklórmetánnal extraháljuk, amely 10 térfogat% butanolt tartalmazott, majd 30 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes oldatot vákuumban 5 ml tér- 35 fogatúra pároljuk be, és a betöményített oldatot karbonát alakban levő DEAE Sephadex A-25 géllel töltött, 2,5 cm átmérőjű és 40 cm magasságú oszlopra viszszük fel. Az oszlopot lineáris koncentrációgrádicns mellett eluáljuk, 1 liter víz és 1 liter 0,6 M trietil-ammó- 40 nium-hidrogén-karbonát (pH = 7,6) alkalmazásával. A tiszta terméket tartalmazó eluátumot liofilizálva 282 mg amorf szilárd anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot 2 ml vízben oldjuk, és az oldatot Dowex 50-8X kationcserélő gyantát tartalmazó 45 5 ml térfogatú oszlopra visszük fel. Az oszlopot ezután addig mossuk vízzel, amíg az oszlopról lefolyó folyadék ultraibolya abszorbanciával már nem rendelkezik. Ehhez körülbelül 200 ml vízre van szükség. A mosófolyadékokat tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd 50 vákuumban bepároljuk. A maradékot vizes etanolból kristályosítjuk. Ilyen módon a 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin 1,3-gyűrűs foszfátészterét kapjuk a monoammóniumsó alakjában, 203 mg mennyiségben; op.:230-233 °C. 55 3. példa 60 Hatóanyag Span 60 Tween 60 Ásványolaj Petrolatum Metil-parabén Propoil-parabén BHA (butilezett hidroxi-anizol) Víz 0,2-2 g 2 g 2 g 5 g 10g 0,15 g 0,05 g 0,01 g 100 ml térfogatig A felsorolt komponenseket, a víz kivételével, összekeverjük, és keverés közben 60 °C-on melegítjük. Ezután annyi 60 °C hőmérsékletű vizet adunk hozzá erőteljes keverés közben, hogy 100 g krémet kapjunk, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk. A következő készítmény intraperitoneális és intramuszkufáris befecskendezésre alkalmas. 13. IP és IM befecskendezhető készítmény Hatóanyag 0,5 g Propilénglikol 20 g Politeilénglikol 20 g Tween 80 1 g 0,9 %-cs nátriumklorid-oldat 100 ml térfogatig A hatóanyagot propilénglikol, polictilénglikol és Twccn 80 elegyében oldjuk. Az oldathoz keverés közben annyi 0,9 %-cs vizes nátriumklorid-oldatot adunk, hogy 100 ml térfogatú oldatot kapjunk, amelyet 0,2 mikron pórusméretű membránszűrőn keresztül szűrünk, és steril körülmények között ampullákba töltjük. A következő gyógyászati készítmény intravénás befecskendezésre alkalmas. C. IV. beadható gyógyászati készítmény Hatóanyag 0,5 g 0,9 %-os nátriumklorid-oldat 100 g A hatóanyagot keverés közben oldjuk 100 ml 0,9 %-os vizes nátriumklorid-oldatban. A kapott oldatot 0,2 mikron pórusméretű membránszűrőn keresztül szűrjük, és steril körülmények között ampullákba töltjük. D. Tabletta Hatóanyag Mngnéziunisztearát Keményítő Laktóz PVP (polivinilpirrolidon) 200 súlyrész 3 súlyrész. 30 súlyrész 116 súlyrész 3 súlyrész Az alábbiakban jellemző gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A gyógyászati készítmények biológiailag aktív (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. 65 A felsorolt komponenseket összekeverjük és granuláljuk, oldószerként metanolt használva. A granulátumot megszárítjuk, és alkalmas tablettázó gépel tablettákká alakítjuk. (1 tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz.) 7
