194564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 564 2 ben intraperitoneálisan (i.p.) adagolt vegyidet esetén, illetve megadtuk adott mg/kg mennyiségben orálisan (p.o.) adagolt vegyület esetén a „fogantyú-válasz” (L-R) ABS0-értéket. A gátlási állandót a D-2 receptorhoz való kötődésből határoztuk meg és nmól-ban adjuk meg. Az agyi 5-HT2-kötődési vizsgálatban is meghatároztuk a gátlási állandót, amit szintén nmól koncentrációban adunk meg. A találmány szerint előállított vegyületek — kivéve az 5. példa szerinti vegyülctet — nem apomorfin antagonisták. Az alkalmazott jelölések jelentése a következő: S-J aktív (20): A vegyület intraperitoneálisan 20 mg/kg mennyiségben alkalmazva aktív, azaz csökkenti az elhárítási válaszok számát. Amennyiben ennél az adatnál 20-tól eltérő szám áll, az a megfelelő adagolási mennyiséget jelenti. L-R aktív: A vegyület 20 mg/kg orális adagolás esetén aktív, feltéve, hogy csökkenti az elhárítási válaszok számát; a 6,30 AB50-érték azt jelenti, hogy a vegyület 6,30 mg/kg orális adagolása esetén az elhárítási válasz 50 %-os gátlása nem következik be. Limbikus D-2: A limbikus dopamin-2 receptorhoz való kötődés mértéke, amelyet a K; gátlási állandóval fejezünk ki. Ez a vizsgált vegyület dopamin-2- receptorokkal szembeni affinitására jellemző, ezt limbikus agyszöveten vizsgáltuk. Minél nagyobb ez az érték, annál kevésbé várható mellékhatás. 1. példa ’ 8-Fluor-5-(4-fiuor-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-2-[2-(2- -piridinil)-etil]-l H-pirido[4,3-b]indol előállítása 8-Fluor-5-(4-fluor-fenil)-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l H-pirido[4,3-b]-indolnak (3 g, 0,01 mól), 2-vínil-piridinnek (1,7 g, 0,01 mól) és 2 ml jégecetnek az elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk 30 ml metanolban. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és az elválasztott szilárd anyagot nagy nyomású folyadékkromatográfiásán tisztítjuk, elu ál ószer ként etil-acetátot alkalmazva. így 3,5 g (89,9 %) cím szerinti vegyiiletet kapunk. A kapott vegyületet a dihidroklorid sójává alakítjuk, op.: 267— 270 °C. Elemanalízis a C24H2] N3F22HC1 1/4H20 összegképlet alapján számított: C% 61,74; 11% 5,07; N%9,0; kapott: C%61,66; H%4,87; N%8,92: S-J aktív (20) L-R aktív (20 p. o.); 6,30 p. o. (4,18-10,25). Limbikus D-2 7(4-11). 2 2. példa 2, 3, 4, 5-Tetrahidro4-fenil-2-[4-(4-piridini!)-butil]-1 H-pirido[4,3 -b jindol előállítása Koncentrált kénsavat (72 ml) keverés közben lehűtünk 0 °C hőmérsékletre jég/metanol fürdőn és 2 óra alatt hozzáadunk a-|(lH-indol-3-il-metil-ainino)-metil]-benzil-alkoholt (22,5 g, 0,08 mól) kis részletekben keverés és hűtés közben. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a rcakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet darabos jégre öntjük, 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (jéghűtés közben). A bázisos reakcióelegyhez keverés közben etil-acetátot adunk, míg két tiszta fázis keletkezik. A vizes fázist többször cfit-acctáUal extrabáljuk és az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrés után kapott extraktumot vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk forró benzolban, forrón szűrjük és kristályosítjuk. Így 10,0 g 2,3,4,5-tetrahídro4~feniI-lH-pirido[4,3-b]indolt kapunk, op.: 135 — 155 °C. Analitikai mennyiségű malcálsót állítunk elő ctilacetátban és át kristályosítjuk azt izopropanolból, op.: 170,5 °C (bomlás). Elemanalízis a C17H16N2 ,C4H404 összegképlet alapján számított: C%69,22; 11%5,53; N%7,69; ka pót t : C% 68,88 ; 11% 5,56 ; N% 7,49. 2, 3, 4, 5-Tetrahidro4-feni!-lH-pirido[4,3-b]indolnak (2 g, 0,008 mól), frissen izzított vízmentes nátrium-karbonátnak (1,7 g, 0,016 mól) és katalitikus mennyiségi cézium-karbonátnak 70 ml dimetil-formamidban készített szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 2,4 g (0,016 mól) d-piridinil-butil-bromid-hidrobifomidot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó szilárd anyagot 100 ml vízben szuszpendáljuk, majd metilén-kloriddal (3X100 ml) extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bcpároljuk. A cím szerinti vegyületet nagynyomású folyadékkromatográfiásán választjuk el eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, így 1,1 g (36 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a dihidroklorid-hemihidráttá alakítunk, op.: 228-230 °C. Elemanalízis a C2fiH27N3.2IIC1.1/2 H20 összegképlet alapján számított: C%67,38; H%6,47; N%9,07; kapott: C% 67,30; H% 6,48; N% 9,10. S-.l nagyon gyenge (20) Limbikus D-2 404 (231 757) 3. példa 2, 3, 4, 5-Tetrahidro4-fenil-2-[3-(3-piridinil)-propil]-lH-pirido[4,3-b]iudol előállítása A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 4-piridinil-butil-bromid-hidrobromid helyett 3-piridinil-propil-bromid-hidrobromidot alkalmazunk. A kapott terméket a dihidroklorid-hidrátjává alakítjuk, op.: 204-206 °C. Flcmanalízis a C25 II2s N3,21ICI.If2 O összegképlet alapján számított: C%65,5; H%6,37; N%9,16; kapott: C%66,13; H%6,23; N%9,16. S-J > 20 mg/kg Limbikus D-2 140(70-270) 4. példa 2, 3, 4, 5-Tetrahidro4-fenil-2-[2-(2-piridinil)-etil]-'lH-pirido[4,3-b]indol előállítása Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő a cím sze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
