194564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 564 2 nak jellemzésére kiszámítottuk az EDS0 értéket (95 %-os megbízhatósági határokkal) egyszeri!, lineáris regressziós analízis segítségével. E vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek hatástalannak bizonyultak — kivéve az 5. példa szerinti vegyületet, amely 1,62 mg/kg mennyiségben i.p. való alkalmazásnál mutatott ED50-értéket — s ez arra utal, hogy hosszú időtartamú kezelés során is csekély a valószínűsége az olyan extrapiramidális mellékhatásoknak, mint amelyek az antipszichotikus hatóanyagként széles körben alkalmazott haloperidolla! és klórpromazinnal kapcsolatosak. Abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyületek mellékhatásainak csekély valószínűségét igazoljuk, a találmány szerinti vcgyülctckct Fields és munkatársai módosított eljárása szerint is megvizsgáltuk [Brain Res., 136, 578 (1977); valamint „Neurotransmitter Receptor Binding,” kiadók: Yamamura és mtsai; Raven Press, N.Y. (1978)]. Homogenizált limbikus agyszövetet 3H-spiroperidollal és különböző koncentrációkban vett vizsgá- ; landó vegyülettel inkubáltunk, és szűrés után kimostuk, majd Hydrofluor szcintillációs koktéllal (a National, Diagnostics cég terméke) kevertük, és utána Packard 460CD műszer segítségével szcintillációs számlálást végeztünk. A vizsgálandó vegyület jelenlétében végbemenő kötődést a specifikus kötődés százalékában fejeztük ki. (A specifikus kötődés az összes kötődés és az I gm (+)-butaclamol jelenlétében végbemenő kötődés különbsége). Minden egyes vizsgálandó vegyület esetében kiszámítottuk a gátlási állandót (Kj érték) a D-2 (dopamin-2) receptorhoz való kötődés mértékének a jellemzésére. Minél nagyobb ez a szám, annál kisebb a dopamín-receptorhoz való kötődés mértéke, s egyszersmind annál csekélyebb az antipszichotikus szerként való adagolást kísérő mellékhatások valószínűsége. A széles körben alkalmazott standard antipszichotikus hatóanyagok gátlási állandói (95 %-os megbízhatósági határokkal) a következők: Haloperidol:4,0 (3,0—5,6) nmól; Klozapin: 34 (23-54) nmól; Flufcnazin: 4,5 (3,6—5,6) nmól és Szulpirid: 376 (174-500) nmól. A fenti adatok alapján a találmány szerinti vegyületek hatásprofil szempontjából olyan antipszichotikus hatóanyagok, amelyek alkalmazása feltehetően sokkal kisebb valószínűséggel okoz extrapiramidális mellékhatásokat (például tompultságot, szeudo-parkinzonizmust, mozgásszegénységet, izomelernyedést), mint a széles körben alkalmazott major trankvillánsok (major neuroleptikumok). Ez a hatásprofil a buspiron néven ismert szorongásoldó vegyület jellegzetességeihez hasonlít. Mint a leírtakból látható, a találmányunk szerint előállított vegyületek antipszichotikus és auxiolitikus hatásúak és alkalmasak a pszichózis, így a paranoia, a skizofrénia és a szorongásos állapot kezelésére. A vegyieteket adagolhatjuk önmagukban vagy gyógyászati hordozóanyaggal együtt. A gyógyászati hordozóajiyag lehet szilárd vagy folyékony halmazállapotú. A szilárd hordozóanyag a következőkben felsoroltak közül egy vagy több lehet: ízesítő anyag, síkosító anyag, oldódást elősegítő anyag, szuszpendálószer, töltőanyag, síkosító anyag, sajtolási segédanyag, kötőanyag és tabletták szétesését elősegítő anyag, vagy pedig a kapszulázáshoz alkalmazott anyag. A poralakú készítményekben finom eloszlású szilárd anyagot használunk, amelyet a finomcloszlású hatóanyaggal keverünk össze. A tablettákban a hatóanyagot a megfelelő sajtolási jellemzőkkel rendelkező hordozóanyaggal keverjük össze megfelelő arányban és ezeket megfelelő alakú és méretű tablettákká sajtoljuk. A porok és a tabletták előnyösen legfeljebb 99 % hatóanyagot tartalmaznak. A szilárd hordozóanyag lehet például kalcium-foszfát, magnéziuin-sztearát, talkum, cukrok, lakióz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, melil-ccllulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidin, alacsony olvadáspontú viaszok és ioncserélő gyanták. A folyékony hordozóanyagokat oldatokban, szuszpenziókban, emulziókban, szirupokban, eiixírekben és nyomás alatti készítményekben alkalmazzuk. A hatóanyagot feloldhatjuk vagy szus/.pcndálhatjuk a gyógyászatilag elfogadható folyékony hordozóanyagban, amely lehel víz, szerves oldószer, ezek elegye vagy gyógyászatilag elfogadható olaj vagy zsír. A folyékony hordozóanyag tartalmazhat egyéb megfelelő gyógyászati segédanyagot, így oldódást elősegítő anyagot, emulgeátort, pufferanyagot, konzerválószert, édesítőanyagot, ízesítőanyagot, szuszpendálószert, sűrítőszert, színező anyagot, viszkozitást szabályozó anyagot, stabilizátort vagy az ozmotikus viszonyokat szabályozó anyagot. Megfelelő folyékony hordozóanyagok orális és pare.nterális alkalmazás esetén a víz (különösen, ha adalékanyagként az előzőek szerint például cellulóz-származékokat, előnyösen nátrium-karboxi-mclil-ccllulóz-oldatot tartalmaz), az alkoholok (a monohidroxi- és a polihidroxi-alkoholok, például a glikolok) és ezek származékai, valamint az olajok (például frakcionált kókuszdióolaj és földimogyoróolaj). Parenterális alkalmazás esetén a hordozóanyag lehet olajos észter is, így például etil-oleát cs izopropil-mirisztát. A steril folyékony hordozóanyagokat parenterális alkalmazás céljára szolgáló steril folyékony készítményekben alkalmazzuk. A nyomás alatti készítményekben a folyékony hordozóanyag lehet például halogénezett szénhidrogén vagy egyéb gyógyászatilag elfogadható hajtóanyag. Az olyan folyékony gyógyászati készítményeket, amelyek steril oldatok vagy szuszpenziók, például intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy szubkután injektálással alkalmazhatjuk. A steril oldatokat alkalmazhatjuk intravénásán is. Ha a hatóanyag orálisan is hatásos, akkor ezeket orálisan folyékony vagy szilárd formában is adagolhatjuk. Előnyös gyógyászati készítményadagolási formák például a tabletták és a kapszulák. Ezek egy kisebb mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, az adagolási egységek jelen lehetnek több egységet tartalmazó csomagokban például csomagolt porokként, fiolákként, ampullákként, előre töltött fecskendőkként vagy illatjavító anyagot is tartalmazó folyadékokként. Az adagolási egység lehel például kapszula vagy tabletta vagy pedig nagyobb egységgé csomagolt megfelelő számú ilyen készítmény. Az alkalmazott adagolási mennyiség a kezelendő pszichózis minőségétől függ és ezt mindig az orvos határozza meg. Ennek során figyelembe veszi a pszichózis fajtáját, a kezelendő beteg állapotát, a betegség komolyságát és a betegnek a hatóanyagra adott válaszát. A következő példákban bemutatjuk a találmányunk sze-inti vegyületek előállítását. Minden példában megadjuk a vegyületek farmakológiái hatását is. A kondicionált elkerülési vizsgálatot a „polcra-ugrás”-ban (S-J) kifejtett relatív aktivitással jellemeztük adott mg/kg mennyiség5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
