194564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 564 2 A találmány tárgya eljárás új gamma-karbolin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Ismertek a központi idegrendszerre hatásos gamma-karbolin-származékok. Ilyeneket ismertet például a 4 001 263. és a 4 224 329. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezekben 2-helyettesített-5-aril-tetra- és -hexahidro-pirido[4,3-b]indol-származékokat írnak e. A szabadalmi leírások szerint előnyösek azok a veg)ületek, amelyek a 2-lielyzetben fenil-(oxi vagy oxo)-alkil-csoportot tartalmaznak. A találmányunk szerint az (I) általános képletű tetrahidro-heterociklo-alkil-pirido[4, 3-b]indol-szdrmazékokat állítjuk :lő, amelyek antipszichotikus és anxiolitikiis hatásúak és így alkalmazhatók pszichológiai rendellenességek, "gy például a paranoia, a skizofrénia és a szorongásos álkpot kezelésére. A találmány szerint előállított vegyületek (I) általános képletében R' jelentése hidrogénatom vagy 8-as helyzetű lialogénatoin, R2 jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, Rs jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R5 és R6 közül az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, n értéke 1 és 7 közötti szám. A találmány szerinti eljárás magában foglalja a vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóinak az előállítását is. Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R1 jelentése hidrogénatom vagy 8-as helyzetű halogénatom, R2 jelentése (a), (b) vagy (c) képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom, vagy fenilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy halogén-fenil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy R5 és R6 közül az egyik jelentése hidrogénatom (ól eltérő, n értéke 2, 3 vagy 4 —, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói. A leírásunkban halogénatom alatt klór-, bróm- vagy fluoratomot értünk és a gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók származhatnak szerves vagy szervetlen savakból, ilyenek lehetnek például az ecetsav, a tejsav, a citromsav, a borkősav, a borostyánkősav, a maleinsav, a malonsav, a glükonsav, a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, a metánszulfonsav, valamint hasonló savak. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon könnyen előállíthatjuk például a megfelelően helyettesített gamina-karbolin-származéknak a 2-hclyzetben való alkilezésével. Az 1. reakcióvázlat szerint például a (11) általános képletű megfelelően helyettesített gamma-karbolin-származékot — a képletben R1 jelentése a megadott — a (III) általános képletű halogén-alkil-piridinnel, halogén-alkil-pirazinnal, halogén-alkil-kinolinna! vagy halogén-alkil-kinoxalinna! — a képletben R2 jelentése a megadott — (la reakcióút) vagy a (IV) általános képletű vinil-piridinnel, vinil-pirazinnal, vinil-kinolinnal vagy vinil-kinoxalinnal — a képletben R1, R2, R5, R6 és n jelentése a megadott — (lb reakcióút) reagáltatjuk. Az (la) reakcióútnak megfelelő nukleofd helyettesítési reakciót aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, dimclil-sztilfoxidban, acelonban vagy alkoholos accíonilrilben folytatjuk le gyenge bázis, így nátrium-, kálium- vagy cézium-karbonát vagy két különböző karbonát kombinációjának a jelenlétében. Az (lb) reakció szerinti, vinil-vegyületet alkalmazó Michael-addíciós reakciót olyan vegyületek előállítására alkalmazzuk, amelyeknek képletében n értéke 2. A reakciót általában alkoholos oldószerben, előnyösen metanolban vagy etanolban folytatjuk le katalitikus mennyiségű jégecet jelenlétében. A reakciókat általában az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén folytatjuk le 24- 28 órán át. A (11) általános képletű gamma-karbolin-származék kiindulási vegyülclckct a 2. rcakcióvázlat szerint helyettesített fcnit-hidrazin-származékokból és N-karbetoxi-4- -píperidon-származékokból állíthatjuk elő. (Ebnother és mtsai, Helv. Chim. Acta, 52, 629,1969). Az, R5 helyén fenilcsoportot vagy helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű gamma-karbolin-származckok - a képletben R1, R6 jelentése a megadott r a 3. reakcióvázlat szerint is előállíthatok. A 3. reakcióvázlatban kiindulási vegyületként alkalmazott amino-alkoholokat Walker és mtsai, J. Org. Chem. 26, 432 (1961) irodalmi helyen leírtak szerint állíthatjuk elő. A gyűrűzárási lépést savas körülmények között folytatjuk le különböző dehidratáló szerekkel, így trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-bromidda! vagy előnyösen kénsavval. A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus sajátságait standardként elfogadott farmakológiai módszerekkel állapítottuk meg. Ennek értelmében két kondicionál! elhárítási vizsgálatol végeztünk, amelyek során 400 450 g testsúlyú Charles River törzsű hím CD patkányoknak 15 másodpercen át figyelmeztető hangjelzést (kondicionáló stimulust) adtunk, majd a hangjelzést 15 másodpercen át tartó elektromos áramütéssel együttesen folytattuk. A patkányok az eletkromos áramütést elkerülhették úgy, hogy egy fogantyút lenyomtak („fogantyú-válasz”), vagy — egy másik vizsgálat során — olyan módon, hogy egy kiemelkedő párkányra ugrottak („polcra-ugrási válasz”). Mindkét vizsgálat körülményei között elhárítási válasznak tekintettük a kezdő hangjelzés során adott választ, viszont az áramütés során adott választ menekülési válaszként értékeltük. Megfigyeltük az elhárítási választ, és a megfelelő számú összes próba százalékaként fejeztük ki: a dózis-válasz regressziós egyenesből megkaptuk az elhárítási válasz 50 %-os gátlásának megfelelő AB50 értéket. A „polcra-ugrási választ” mint vizsgálati módszert Herman és munkatársai [Comm. in Psychopharm., 3, 165 (1979)] közlése szerint alkalmaztuk. Az extrapiramidális mellékhatások mértékének megállapítása céljából megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek gátló hatását (antagonista hatását) az apomorfinnal előidézett sztereotípiával szemben. Ennek során Charles River törzsű ÇF-1 egereket intraperitoneálisan kezeltünk a vizsgálandó vegyíilette! (dózisszintenként 6 állatot alkalmaztunk), majd 30 perc clmúllával az állatoknak szubkután úton 10 mg/kg apomorfint adagolt unk. A befecskendezés után 5 perccel minden egyes állat esetében kiértékeltük az apomorfinnal előidézett sztereotip viselkedést, amelyre az ágaskodás-fejbiccentésnyaldosás tünetcsoport jellemző. A megfigyelést 5 percenként végeztük 30 percig tartó kísérleti időtartammal. Az apomorfinnal előidézett sztereotip viselkedés gátlásá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
