194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194 561

2

keverékét visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, és az anyagot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot hígított sósavval, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, kevés kloroformban oldjuk, és a maradékot (szilikagélen kromatografáljuk; eluens: kloroform : metanol = 50:1) és egymást követően a következő frakciót eluáljuk:

(a) frakció: sztereoizomer A, 1,1 g;

(b) frakció: sztereoizomer B és kismennyiségű sztereoizomer A keveréke, 2,9 g;

(c) frakció:sztereoizomer B, 0,1 g.

Az (a) és (c) frakciókból etanol-izopropil-éterből való átkristályosítással nyerjük ki az etil-7-(3-acctil-amino4- -mctil-1 -pirroIidinil)-í-ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro4- -oxo-1,8-naftiridin-3-karboxilát A sztereoizomerjét (olvadáspontja 280—282,5 °C), illetve a B sztereoizomerjét (olvadáspontja 209-210 °C).

(2) Az (1) lépés szerint előállított A sztereoizomer 0,97 g-ját, 10 ml 20 %-os sósavval 3 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 0,57 g 7-(3-amino4-metil-l-pirrolidinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-l ,8- -naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot nyerünk, A izomer formájában, olvadáspontja 234-238 °C (bomlás), NMR (D20):6 1,32 (3H, d,J= 7 Hz, CH3), 7,42 (1H, d, J = = 13 Hz-, C5-H), 8,40 (1H, s, C2-H).

(3) Az (1) lépés szerint előállított (b) frakció 2,9 g-ját az előző,(2) lépés szerint kezeljük, és ily módon 2,02 g 7- (3-amino-4-metil-l-pirrolidinil)-l- ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro- 4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot nyerünk; olvadáspontja 270-278 °C (bomlás), NMR (D20):ő 1,32 (3H, d, J = 7 Hz, CH3), 7,38 (1H, d, J = = 13 HZ, Cj-H), 8,41 (1H, s, C2 -H).

A fenti vegyület az elvégzett HPLC analízis alapján 6 %, illetve 94 % A, illetve B sztereoizomert tartalmaz.

5. referenciapélda

(III) kiindulási vegyület előállítása 3-acetil-amino-2-metil-pirrolidin előállítása

(9) reakció vázlat

3-amino-l-benzil-2-metil-pirrolidint (22699/1980 számú japán közrebocsátási irat) ecetsavanhidriddel reagáltatva 3-acetil-amino-l-benzil-2-metil-pirrolidint állítunk elő (olvadáspontja 51-54 °C), amelyet 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezve 3-acetil-amino-2-metil-pirrolidinné alakítunk át.

J. példa

7-(3-amino-2-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

(a) eljárás

(10) reakció vázlat

A 4. példa (I) pontjában leírtak szerint eljárva, de

2-acclit-amino4-mclil-plrrolidin helyeit 3-accli!-amino-2- -metil-pirrolidint alkalmazva, 7-(3-amino-2-metil-l-pirrolidinil)-l -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4- oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot állítunk elő. A sztereoizomer (3/2 hidrát), olvadáspontja 215—217 °C, NMR (NaOI)-D2O): 5 1,03 (3H, d, J = 6 Hz, CH3), 7,63 (1H, d, j = 13 Hz, C-H), 8,32 (1H, s, C2-H), és A és B sztereoizomer keverék (3/2 hidrái), olvadáspontja 276 280 °C (bomlás), (A: B = 1:4 HPLC analízis alapján) formájában. B sztereoizomer NMR adatai (NaOD-D2Ó): 8 1,17 (3H, d, J = 6 Hz, CH3), 7,75 (1H, d, J = 13 Hz, C5 -H), 8,33 (lH,s, C2-H).

6. referenciapélda

(III) általános képletű kiindulási vegyület előállítása 4-acetiI-amino-2-metil-pirrolidin előállítása

( 11 ) reakció vázlat

A 4. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, de a

3-amino-l-benzil4-metil-pirrolidin helyett 4-amino-l-benzil-2-metil-pirrolidint alkalmazva nyerjük a cím szerinti terméket.

6. példa

7-(4-amino-2-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása

(a) eljárás

(12) reakcióvázlat

A 4. példa (1) pontjában leírtak szerint eljárva, de a 3-acc til-l -amino-1 -metil-pirrolidin helyett 4-acetil-amino-2-metil-pirrolidint alkalmazva, 7-(4-amino-2-metil-l -pirroIidínil)-l- ciklopropíl-6-fluor-l ,4- dihidro4- oxo-1,8- -naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot állítunk elő. A sztereoizomer (5/4 hidrát), olvadáspontja 263-267 C (bomlás), NMR (NaOD-D20): 6 1,29 (3H, d, J = 6 Hz, CH3), 7,74 (lH,d,J= 13 Hz, C5 -H), 8,39 (1H, s, C2 -II) és A és B sztereoizomer keveréke (2 hidrát), olvadáspontja 205 208 °C és 241-244 °C (bomlás), (A: B = = 32 HPLC analízissel), NMR adatok: B sztereoizomer (NaOD-D2 O): 5 1,28 (3H, d, J =6 Hz, CH3), 7,70 (1H, d, J = 13 Hz, C5 -H), 8,39 (1H, s, C2 -H).

7. referenciapélda

(III) általános képletű kiindulási vegyület előállítása 3-acetil-amino-3-metil-pirrolidin előállítása

(13) reakció vázlat

l-benzil-3-pirrolidin (J. Org. Chem. 30, /1965/, 740) és metil-magnézium-jodid reagáltatásával l-benzil-3-hidroxi-3-metil-pirrolidint állítunk elő olajos anyag formájában (forráspont 106 °C/0,66,102 Pa), majd e vegyületet

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7