194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 acetonitril és koncentrált kénsav keverékével jéghú'tés mellett reagáltatva, 3-acetil-amino-l-benzil-3-metil-pirrolidint nyerünk (olvadáspontja 015-106 °C), amelyet hidrogénezve 5 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3-acetil-amino-3-metil-pirrolidinné alakítunk át. 7. példa 7-(3-amino-3-mctil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása (a) eljárás (14) reakció vázlat A 4. példa (1) pontjában leírtak szerint eljárva, de 3-acetil-amino-4-metil-pirrolidin helyett 3-acetiI-amino-3- -metil-pirrolidint alkalmazva, 7-(3-amino-3-metiI-l-pirrolidinil)-l - ciklopropiI-6-fluor-J ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilsav-hidroklorídot állítunk elő (5/4 hidrát), olvadáspontja 285-287 °C (bomlás), NMR (D„0): 5 1,74 (3H, s, CH3), 7,45 (1H, d, J = 13 Hz, Cs41), 8,42 (lH,s, C2-H). 8. referenciapélda A(I1I) általános képletű kiindulási vegyidet előállítása 3-N-(acetil-N-metil-amino)4-metil-pirrolidin előállítása ( 15) reakcióvázlat A 2. referenciapéldánál leírtak szerint eljárva, de a 3-amino-l-benzil-pirrolidin helyett 3-amino-l-benzil4- -metil-pirrolidint (22699/1980 számű japán közrebocsátási irat) alkalmazva, 3-(N-acetil-N-metil-amino)-metil-pirrolidint állítunk elő. 8. példa 1 -ciklopropi!-6-fluor-7-(4-metil-3-metil-amino-l -pirrolidinil) -1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása (a) eljárás (16) reakció vázlat A 4. példa (I) pontjában leírlak szerint eljárva, de a 3-acctil-amino4-mclil-pirro!idin helyett 3-(N-acetiI-N-metil-amino)4-metil-pirrolidint alkalmazva 1-ciklopropil-6-fluor-7-(4-metil-3-metil-amino-l-pirtolidinü)-l,4 -dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot állítunk elő (5/4 hidrát). Olvadáspontja 258- 277 °C (bomlás), NMR (NaOD-Dj 0): 6 1,07 (311, d, J = 6 Hz, CÍI3), 2,34 (3H, s, N-CH3), 7,52 (1H, d, J = 13 Hz, Cs-H), 8,27 (1H,s,C2-H). (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítása 3-acetil-amino4-etil-pirrolidin előállítása 9. referenciapélda (17) reakcióvázlat A 4. referenciapéldában leírtak szerint eljárva, de a 3-amiiio-l-bcnzil4-mctil-pirrolidin helyett 3-amino-l-benzi!4-elil-pirro!idint alkalmazva 3-acetil-amino-l-benz.il4-eti!-pirrolidint állítunk elő. 9. példa 7-(3-amino4-etil-l -pirrolidinil)-! -ciklopropil- 6-fluor-! ,4-dihidro4-oxo-l ,8-iiaftiridin-3-karbonsav-hidroklorid előállítása (a) eljárás (18) rcakcióvázlat A 4. példában levő (1) pontjában leírtak szerint eljárva, de a 3-acetil-amino4-metil-pirrolidin helyett 3-acetil-amino4-etil-pirrolidint alkalmazva, 7-(3-amino4-etil-1- pirrolidinil)-l- ciklopropil-6-fluor-l,4- dihidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot állítunk elő. Olvadáspont: 232 -237 °C (bomlás), NMR (NaOD-D20): 6 0,95 (311, t, J = 7 Hz, -CII2 -C1I3), 1,66 (2H,q, J = - 7 Hz, -CH2CH3), 7,55 (1H, d, J = 13 Hz, Cs-H), 8,33 (1H, s, C2 -H). 10. referenciapélda (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítása Etil-7-kIór-l- ciklopropil-6-fluor-l,4- dihidro4-oxo- 1,8-naftiridin-3-karboxilát előállítása (19) reakció vázlat A következőkben az egyes reakciólépések számozása megfelel a (19) reakcióvázlaton megadott számoknak. (1) 60 g 2,6-diklór-5-fluor-nikotin-nitrilt koncentrált kénsavval 1 órán át melegítünk 65—75 °C hőmérsékleten, majd vizet adunk a reakciókeverékhez és a melegítést 100-110 °C-on további 2 órán át folytatjuk. Ily módon 59,8 g 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsavat nyerünk, olvadáspontja 155—156 °C. (2) Az előző lépés szerint előállított vegyületet tionil-kloriddal kezelve olajos termék formájában 475, g 2,6- -diklór-5-fluor-nikotinsavkloridot állítunk elő. (3) A fenti lépésben előállítod vcgyiilctct dictil-ctoxi-magnézium-malonátlal kezelve olajos termék formájában 2,6-diklór-5-fluor-nikotinil-maIonátot nyerünk, amelyhez vizet és katalitikus mennyiségű p-to!uol-szulfensavat adva, és a keveréket 2 órán át keverve 46 g etil-3-(2,6-diklór-5-riuor-piridin-3-il)-3-oxo-propionálot nyerünk, olvadáspontja 69-70 °C. (4) 40 g előző pont szerint előállított terméket orto-hangyasav-etil-észterrel és ecetsavanhidriddel kezelünk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
