194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 (b) Eljárás Dieckmann reakcióval A reakciót a B reakcióvázlaton mutatjuk be. (c) ß-amino-akrildt ciklizációja A reakciót a C reakcióvázlaton mutatjuk be. (d) Hidrolízis A reakciót a D reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatokon az egyes vegyületek képleteiben Rj, R2 és R3 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A következőkben az A, B, C és D reakcióvázlatok reakcióit ismertetjük részletesebben. (a) Helyettesítés pirrolidin-származékokkal (A reakció vázlat) Az (Ï) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű karbonsavat — a képletben X jelentése reakcióképes csoport, amely az 1-es helyzetben a nitrogénatomon hidrogénatomot tartalmazó pirrolidin gyűrűvel helyettesíthető, és Y' jelentése hidrogénatom vagy alifás csoport — vagy ennek észterét, előnyösen 14 szénatomos alkil-észterét (111) általános képletű pirrolidinszármazékkal - a képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk. A (II) általános képletű vegyületekben X reakcióképes csoport jelentése lehet például arilszulfonil-, 1-5 szénatomos alkilszulfonil-, 1-5 szénatomos alki!-tio-, 1-5 szénatomos alkil-szulfonil-, arilszulfoniloxi-, 1-5 szénatomos alkilszulfoniloxi-csoport, amelyek közül előnyösek atoluolszuifinil-,toluolszulfonil-és a halogéncsoport. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását inert oldószerben, amely legalább részlegesen oldja a vegyületeket, 20—180 °C, előnyösen 30-150 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 5 — 120, előnyösen 20-60 percig végezzük. A reakciónál alkalmazásra kerülő inert oldószert a kiindulási anyagok tulajdonságainak megfelelően választjuk meg. Felhasználhatjuk például a következő vegyületeket: alifás alkoholok, így például elanol, propanol, aromás szénhidrogének, így például benzol vagy toluol, halo-alkánok, így például diklór-etán vagy kloroform, éterek, így például tetrahidrofurán, dioxán vagy difenil-éter, acetonitril, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid. Ezen oldószereket alkalmazhatjuk önmagukban vagy egymással kombináltan is. Továbbá ezeket az oldószereket alkalmazzuk a későbbiekben ismertetésre kerülő (b), (c) és (d) eljárásváltozatoknál is. A (III) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyülethez viszonyítva csekély feleslegben alkalmazzuk. A (II) általános képletű vegyület X funkciós csoportjától függően a reakció során melléktermékként sav, például sósav keletkezhet. Ilyen esetben a reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük, de adott esetben a feleslegben adagolt (III) általános képletű vegyület maga is szerepelhet savmegkötőszerként. Savmegkötőszerként említhetjük például a következő vegyületeket: nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, piridin vagy pikolin. A (III) általános képletű vegyületeknél, amennyiben az amin-csoport védett, védőcsoporfként bármely, a /3-laktám antibiotikumok vagy fehérjék kémiájában ismert védőcsoport számításba jöhet, amely védőcsoportot a reakció befejezése után szintén ismert módszerek szerint távolítunk el. A védőcsoportok eltávolításánál természetesen a célvegyület szerkezete károsodást nem szenvedhet. Példaként említjük a következő védőcsoportokat: acilcsoportok, így például formil-, acetii-, trifluor-acetil-csoportok, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-csoportok, így például etoxi-karbonil-, jód-etoxí-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil-, (p-toluolszulfonil)-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport, vinil-oxi-karbonil-csoporl, metilcsoporttal szubsztituált fenilvagy benziloxi-csoport, így például benzil-, trietil- vagy benzil-oxi-metil-csoport, alkil-szilil-csoportok, így például trimetil-szilil- vagy t-butil-dimetii-szilii-csoport, arilszulfonil-csoportok, így például p-toluolszulfonil-csoport, o-nitro-fenilszulfcnil-csoport, teírahidropirnnil-csoport, difenil-foszfinil-csoport. A kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket az 1., 10. és 11. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő, a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek újak, a 2—9. referenciapéidákban leírtak szerint állítjuk elő. (b) Eljárás Diecktmnn-kondenzációval (B reakcióvázlat) Az (1) általános képletű vegyületek észtereit előállíthatjuk, a (IV) általános képletű piridin-származék — a képletben Y jelentése lehet azonos vagy eltérő alifás csoport, R,, R2 és R3 jelentése a fenti — bázis jelenlétében végzett ciklizálásával, majd a kapott (V) általános képletű vegyület — a képletben Rj, R2, R3 és Y jelentése a fenti — dehidrogénezésével. Az (V) általános képletű vegyületek előállítása a (IV) általános képletű vegyületek intramolckuláris ciklizálásával történik, amely reakciót oldószerben, bázis, így például fém nátrium, nátrium-hidrid, nátrium-etoxid vagy tere butoxid jelenlétében végzünk- A reakció csekély mernyiségű alkohol, így például metanol, etanol-terc-butil-alkohol jelenlétében nagyobb hatásfokkal megy végbe. A reakciónál előnyös oldószerek például az aromás szénhidrogének, így például dioxán, tetrahidrofurán, 1,2-diinetoxi-etán, dietilén-glikol-dimetil-éter, vagy alkoholok, így például terc-butil-alkohol. Bár a reakciónál a hőmérséklet korlátozása különösebben nem lényeges, általában 10-180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az (V) általános képletű vegyületek dehidrogénezése érdekében a vegyületet rövid ideig ismert dehidrogénező szerekkel kezeljük. Ilyen vegyületek például: 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinon (DDQ), tetraklór-1,4-enzokinon (kloranil), tetraciano-etilén, palládium-szén, bróm, N-bróm-szukcin-imid (NBS), mangán-dioxid, szelén-dioxiil, ezek mindegyike ismert oldószerben alkalmazva (például aromás szénhidrogének, így például benzol, toluol, xilol, etil-acetát, éterek, így például dioxán, alifás alkoholok, így például etanol vagy terc-butil-alkohol, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
