194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 dimetil-formamid). A reakciót 20—200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Más eljárás szerint az (V) általános képletű vegyületek dehidrogénezését úgy is elvégezhetjük, ha a vegyületet közvetlenül az olvadáspontjáig melegítjük, vagy inert oldószerben 50—250 °C hőmérsékletre melegítjük. Inert oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, így például benzolt vagy toluolt, alifás alkoholokat, így például etanolt, alifás szénhidrogéneket, így például n-hexánt, halogén-alkánokat, így például széntetrakloridot, dimetil-formamidot, étereket, így például dioxánt vagy difenil-étert. A reakciónál előnyös, ha a reakció első lépésében a (IV) általános képletű vegyületet az amincsoportján védett formában alkalmazzuk. Védőcsoportként az (a) eljárásváltozatnál már említett védőcsoporlokat alkalmazzuk, amelyeket a reakció végbemenetele után ismert eljárásokkal eltávolítunk. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületet a 12. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő. (c) ß-amino-akrildt ciklizdlása (C reakcióvázlat) Az (I) általános képletű vegyületek észtereit előállíthatjuk az (V) általános képletű 0-amino-akrilát vegyületek — a képletben Z jelentése halogénatom, Rí, R2 és R3 és Y jelentése a fenti — bázis jelenlétében végzett ciklizálásával. A reakció a (VI) általános képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálásával megy végbe, amelyet inert oldószerben végzünk. Ilyen oldószerek például alifás alkoholok, így például etanol, izopropil-alkohol, terc-butil-alkohol, éterek, így például dioxán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, N-metil-pirrolidon. Bázisként alkalmazhatunk például fém-hidroxidokat, így például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, fém-karbonátokat, így például nátrium- vagy kálium-karbonátot, fém-hidrogén-karbonátokat, így például nátrium- vagy káliumhidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet, nátrium-etoxidot, kálium-terc-butoxidot, butil-lítiumot, trietil-amint, 1,8-diaza-bicik!o[5.4.0]undekán-t (DBU)-t. A reakcióhőmérséklet általában -20 és +150 °C, előnyösen —10 és 100 °C közötti érték. A reakció során a (VI) általános képletű vegyületeket a pirrolidin gyűrű a min-csoportján védett formában alkalmazzuk, védőcsoportként az előzőekben már ismertetett védőcsoportokat alkalmazva. A reakció végbemenetele után a védőcsoportokat ismert eljárások szerint távolítjuk el. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket a 13. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő. Az (a), (b) és (c) eljárások szerint előállított (I) általános képletű vegyületek észter-származékait az (I) általános képletű vegyületekké (karbonsav) a következő D reakcióvázlat szerint hidrolízissel alakíthatjuk át. Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert eljárások szerint az (I) általános képletű vegyületek észter-származékaivá alakíthatjuk. (d) Hidrolízis (D reakcióvázlat) Az (I) általános képletű vegyületeket észtereikből úgy állítjuk elő, hogy az észtereket reagáltatjuk, általában sav vagy bázis jelenlétében, amely egyrészt gyorsítja a reakciót, másrészt teljessé teszi. Az elszappanosítási reakciónál savként alkalmazhatjuk például a következőké!: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, szerves savakat, így például ecetsav, oxálsav, toluol - szulfonsav. Alkalmas bázisok például a következők: fém-hidroxidok, így például nátrium- vagy bárium-hidroxid, fém-karbonátok, így például nátrium-vagy káliumkarbonát, és nátrium-acetát. À hidrolízist általában vizes közegben végezzük, de alkalmazhatunk vizes oldószereket is, így például etanolt, dioxánt, etilén-glikol-dimetilétert, benzolt, piridint, ecetsavat is. A reakcióhőmérséklet előnyösen 20 és 150 °C közötti érték. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy a vegyületeket savval vagy a vegyületeket bázissal vagy fém-sókkal kezeljük. Erre a célra alkalmas savak például : sósav, fosz'orsav, ecetsav, tejsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, maleinsav, malonsav, glükonsav, aszparginsav, glutaminsav. Alkalmas bázisok vagy fém-sók például: fém-hidroxidok, így például nátrium- vagy kálium-hidroxid, fém-karbonátok, így például nátrium- vagy kálium-karbonát, cink-klorid, cink-nitrát vagy ezüst-nitrát. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek elválasztását és tisztítását ismert eljárások szerint végezzük. Az elválasztás módjától függően a kinyert vegyidet lehet só, szabad sav vagy szabad amin, amely vegyületeket azonban kívánt esetben más, szintén a felhasználásra alkalmas formájú vegyülclté alakíthatunk át. Mint azt már az előzőekben említettük, néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyület sztereoizomerjeik formájában is előfordulhat. Ezeket a cisz vagy transz izomereket ismert módszerek szerint, így például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk szét. Mindazonáltal, ha kiindulási vegyületként a (III) általános képletű vegyület megfelelő cisz vagy transz izomerjét választjuk, az (a) eljárásváltozat alkalmazásával közvetlenül a megfelelő sztereoizomerhez jutunk. Az egyes sztereoizomerek antibakteriális aktivitásában különbség nincs. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeik formájában is előfordulhatnak, amelyek elválasztását ismert rezolválási módszerekkel végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek újak és kiváló antibakteriális hatással lendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületeket, sóikat, illetve hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket nemcsak emberek, állatok, hanem halak kezelésére, továbbá mezőgazdasági területeken, valamint élelmiszerek konzerválására is felhasználhatunk. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek észterei alkalmas kiinduló vegyületek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. Az észterek, bár maguk is kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, olyan észterek esetében, amelyek in vivő alakulnak át az (I) általános képletű vegyületekké, az antibakteriális hatás azonos az (I) általános képletű vegyületek hatásával. Emberek esetében az alkalmazott mennyiséget a kezelendő beteg korától, testsúlyától, a szimptómáktól, az adagolás módjától, az adagolás gyakoriságától függően választjuk meg. Ajánlott mennyiség általában 5 mg és 5 g közötti mennyiség naponként, több részletben, orálisan vagy párénterálisan. Az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk közvetlenül, de általában gyógyszerkészítménnyé ala5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
