194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 A vegyület: 7-(3-amino-l-pirrolidiniI)-l-etil-6-fluor-1,4-dihidro- 4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid (4 341 784 számú amerikai szabadalmi leírás 7. példája). B vegyület: l-etil-6-fluor-7-(3-metilamino-l-pirroIidinil) -1 ,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav- hidroktóríd (4 341 784 számú amerikai szabadalmi leírás 6. példája). 24. példa A találmány szerinti eljárással előállított vcgyülctck in vitro aktivitását a következő 1. táblázatban mutatjuk be. A táblázatban megadott számok a vegyületek minimális inhibíciós koncentrációját (MIC) jelentik jug/ml egységben a szabad vegyületre számítva. A MIC értékeket a Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29 /1981 /, 76) által ajánlott agar-hígításos eljárás szerint határoztuk meg. nek. A közepes hatásos dózist (ED50) probit analízis segítségével határoztuk meg. A táblázatban megadott értékek az ED50 (mg/kg) értékeket jelentik, a szabad vegyületre számítva. 5 Kísérleti körülmények Kísérleti állatok: nőstény egér (ddYS), súly 20 g Fertőzés: 10 Streploccocus pneumoniae I lntraperitoneális úton, 3X103 sejt/egér „brain heart” húsleves-kultúrában szuszpendálva. Straptoccocus pyoqenes A65 intrapcritoncálisan, 3X l()7 sejt/egér, „brain-heart” Inisle- 15 vcs-kultúrábau szuszpendálva. Escherichia coli p-5101 lntraperitoneális úton, 9X106 sejt/egér, 4 % mucin-tartalmú trypto-szója-húsleves kultúrában szuszpendálva Pseudomonas aeroginosa 12 20 írtraperitoneálisan, 5X103 sejt/egér 4 % mucin-tartalmú trypto-szója-húsleves kultúrában szuszpendálva. 1. táblázat In vitro antibakteriális hatás Törzs Vegyület la 2a 3a 4a A B S. aureus 209P JC-1 0,05 0,2 0,05 0,05 0,2 0,78 S. aureus Terajima 0,05 0,1 0,05 0,05 0,2 0,78 S. pyogenes A65 0,2 0,39 0,2 0,2 1,56 12,5 S. pyogenes Cook 0,2 0,39 0,2 0.2 1,56 12,5 E. coli N1HJ JC-2 0,0063 0,0125 0,0063 0,0125 0,1 0,2 E. coli P-5101 0,0031 0,0125 0,0063 0,0125 0,05 0,2 S. typhi 901 0,0063 0,025 0,0063 0,025 0,1 0,39 S. paratyphi 1015 0.0063 0,0125 0,0125 0,0125 0,05 0,2 S. schottmuelleri 8006 0,0031 0,0125 0,0063 0,0063 0,05 0,1 S. somiéi EW 33 0.0031 0,0125 0,0063 0,0125 0,05 0,1 P. nmorganii IFO 3848 0,0063 0,0125 0,0125 0,0125 0,1 0,2 P. vulgaris OX-19 0,0125 0,05 0,025 0,025 0,1 0,2 P. mirabilis IFO 3849-4 0,2 0,78 0,39 0,39 0,39 1,56 P. rettgeri IFO 3850 0,025 0,1 0,025 0,05 0,2 0,78 K. pneumoniae PCI 602 0,0031 0,0063 0,0031 0,0063 0,05 0,78 E. aerogenes ATCC 13048 0,0125 0,05 0,025 0,05 0,2 0,39 E. cloacae 963 0,0125 0,05 0,025 0,05 0,2 0,39 S. marcescens IFO 3736 0,05 0,2 0,1 0,2 0,2 0,78 P. aeroginosa IFO 3445 0,1 0,39 0,2 0,39 0,39 3,13 P. aeroginosa MCTC 10490 0,1 0,39 0,2 0,2 0,39 3,13 P. aeroginosa 12 0,1 0,2 0,2 0,2 0,39 3,13 55 25. példa Kezelés A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szisztémás fertőzéssel szemben mutatott in vivo aktivitását egereken meghatározva a 2. táblázatban foglaltuk össze. A vizsgálandó vegyületeket ion-mentesített vízben oldottuk, majd az oldatot orálisan (po) vagy intravénásán (iv) adagoltuk az alábbiak szerint fertőzött egerek-4 alkalommal, közvetlenül, 4, 6, illetve 24 órával a 60 fertőzés után Streptococcus pneumoniae 1 esetében; kétszer, közvetlenül és 6 órával a fertőzés után a többi mikroorganizmus esetében. Megfigyelés: 14 napon át Streptococcus pneumoniae i esetében, 7 napon át a többi mikroorganizmus eseté- 65 ben. 12
