194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17. példa 1 194 561 (33) reakcióvázlat 2 1 -Ciklopropil-6-fluor-7-(3-metiJ-amino-l -pirrolidinil)-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (30) reakcióvázlat 1) 2,5 - [6-/3-(N-acktil-metii-amino)-!-pirrolidinil)-2- -klór-5-fluor-nikotinoil]-3- ciklopropil-amino- akrilátot 10 ml terc-butanolban 740 mg kálium-terc-butoxid jelenlétében szobahőmérsékleten 1 órán át keverünk, majd a reakcíókeveréket a 2/1. példában leírtak szerint feldolgozva 1,44 g etil-l-ciklopropil-6-fluor-7-/3-(N-acctil-mctil-amino)-l -pirrolidinil/-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxiIátot nyerünk, op.: 203—204 °C (etanolból való átkristályosítás után). 2) A fentiek szerint nyert észter 1,34 g-ját a 2. példa 2) pontjában leírtak szerint kezeljük, nmikoris 900 mg l-ciklopropil-6-fluor-7- (3-metil-amino-1-pirrolidinil)-1,4- -dihidro- 4-oxo-l ,8-naftiridin- 3-karbonsav-hidrokloridot nyerünk, vizes etanolból való átkristályosítás után, op.: 284-289 °C (bomlik). 18. példa 7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid (31) reakcióvázlat 2,26 g etil-2-/6-(3-acetil-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-2-klór-5-fluor-nikotinoil/-3-ciklopropil-amino-akrilát és 830 g kálium-karbonát keverékét 10 ml acetonitrilben 6 órán át visszafolyafás mellett melegítünk, majd a továbbiakban a 4. példában leírtak szerint járunk el. Ily módon 0,71 g 7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4- oxo-1,8- naftiridin-3-karbonsav-hidrokloridot (5/4 hidrát) nyerünk, op.: 285— 287 °C (bomlik). NMR spektrum (D20): 1,74 (3H, s CH3), 7,45 (1H, d, J = 13 Hz, C5 -H), 8,42 (IH, s, C2H). 19. példa 7-(3-Amino-3-metiI-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6- -fiuor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-nátrium-só (32) reakcióvázlat 3,46 g 7-(amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6- -fluor-1,4-dihidro- 4-oxo-l ,8- naftiridin-3-karbonsavat 20 ml 0,5 n vizes nálrium-hidroxidban oldjuk, az oldatot szűrjük és liofilizáljuk, amikoris 5,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op. 235-239 °C (bomlik). 20. példa 7-(3-Amino4-etil-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az N-acetil-N-metil-aniino-pirrolidin helyett 3-amino4-etil-3-mctil-pirroidint alkalmazunk, és a kapott cím szerinti vegyüld op.-ja: 270 271 °C. A következő 21-23. példákban a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények összetételét adjuk meg, amelyek hatóanyagként a későbbiekben definiált la, vagy 3a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmazzák. 21. példa 1 a vagy 3a vegyület 250 g Keményítő 50 g Laklóz 35 g Talkum 15 g A fenti összetételnek megfelelő anyagokat kimérjük, etanollal elkeverjük, granuláljuk, és ismert módon 1,000 kapszulákba töltjük. 22. példa 1 a vagy 3a vegyület 250 g Keményítő 54 g Kalcium-karboxi -me tiled lu lóz 40 g Mikrokritsályos cellulóz 50 g ivlagnézium-sztearát 6g A fenti összetételnek megfelelő anyagokat kimérjük, etanollal összekeverjük, granuláljuk, ismert módon tablettákká alakítjuk, ügy, hogy az 1,000-ás tabletták mindegyike 400 mg súlyú legyen. 23. példa ! a vegyüld 50 g Tejsav ! 20 g A fenti mennyiségű anyagokat kimérjük és desztillált vízben oldva 10 liter oldatot készítünk, az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxiddal 4-es értékre állítjuk be, majd 10 ml-es ampullákba töltjük. \ találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kemoterápiás aktivitását a következő 24—25. példában mutatjuk be, ismert antibakteriális szerekkel összehasonlítva. A vizsgált vegyületek a következők: la vegyület: 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6- -flucr-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid. 2a vegyület: l-ciklopropil-6-riuor-7-(3-mctil-amino-l-pírrólidini!)-1,4- dihidro- 4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid. 3a vegyület: 7-(3-amino4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4- dihidro- 4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid (4. példa /3/ pontja). 4a vegyület: 7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro- 4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
