194561. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 561 2 A találmány tárgya eljárás jelentős antibakteriális hatással rendelkező új, amino-pirrolidinil-csoporttal szubsztituált 1,8-naftiridin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással (I) általános képletű vegyületeket — a képletben R! és R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy legalább az egyik hidrogénatom -valamint e vegyületek 14 szénatomos alkil-észter-származékait és gyógyászatilag elfogadható sóit állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek sói közé az (I) általános képletű vegyületből gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal képzett sók tartoznak, így például a szerves savakkal (például ecetsav, tejsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, maleinsav, malonsav, glukonsav), aminosavakkal (például glutaminsav, aszparagínsav) szervetlen savakkal (például sósav, foszforsav), fémekkel (például nátrium, kálium, cink, ezüst), valamint szerves bázisokkal képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek észter-származékai közé 14 szénatomos alkil-észtereket (például metil- vagy etil-észter) számítjuk, amelyek hidrolízissel vagy in vivo enzimatikus hidrolízissel könnyen (1) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hidrátjaik formájában is előfordulhatnak, így ezek a vegyületek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak két aszimmetriás szénatomot is a pirrolidin gyűrűn, így előfordulhatnak különböző konfigurációjú szlereoizomerjeik formájában is, amelyek azonban a találmány oltalmi körébe nem tartoznak. A 4 341 784 számú amerikai szabadalmi leírásban (közzétéve 1982. július 27-én) ismertetik az 1/a általános képletű vegyületeket — a képletben R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport -, de a jelen találmány szerint előállított vegyületek meglepő módon nagyobb antibakteriális hatással rendelkeznek. A 4 382 937 számú amerikai szabadalmi leírásban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyeknél az (I/a) képletű 1,8-naftiridin vegyület 1-es helyzetében levő etilcsoportot vinilcsoporttá alakították. A 49 355 számú európai szabadalmi bejelentés közrebocsátási iratában ismertették az (I/b) általános képletű vegyületet, anélkül azonban, hogy az —NR*R2 csoport jelentései között az amino-szubsztituált vagy amino- és alkil-szubsztituált pirrolidinil-csoport említésre került volna. A találmány célja új, szubsztituált pirrolidinil-csoportot tartalmazó 1,8-naftiridin-származékok, valamint ezek sóinak és 14 szénatomos alkil-észter-származékainak előállítása, amelyek mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen jelentős antibakteriális hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak bakteriális fertőzésben szenvedő melegvérű állatok kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül előnyösként említhetjük a következő vegyületeket: 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro4-oxo-l, 8-nafthiridin-3-karbonsav (/l/ képletű vegyület), l-ciklopropil-6-íluor-7-(3-metilamino-l- pirrolíclíni!)-1, 4-dihidro4-oxo-l, 8-naltiridin-3-karbousav (/’2/ képletű vegyület), l-ciklopropil-7-(3-etilamino-l-pirrolidinil)-6-fluor-l,4- -dihidro4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav (/3/ képletű vegyület), 7 -(3 -amino-2-me til-1 -pirrolidinil)-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (/4/ képletű vegyület), 7-(3-amino4-met il-1-pirrolidinil)-!-ciklopropil-6-fIuor-1,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (/5/ képletű vegyület), 7-(3 -amino-3-meíil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (/6/ képletű vegyület), 7- (3-amino4-etil-l-pirroIidinil) -l-ciklopropil-6-fluor-l 4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (/7/ képletfí vegyület), 7-(4-amino-2-incl il-1 -pirrolidinil)- l-ciklopropil-ó-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (|8j képletű vegyület), 7 - (3 -amino4,4-dimetil-1 -pirrolidinil)-l -ciklopropil-6- -fl íor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-nafliridin-3-karbonsav (/9/ képletű vegyület), 1 -ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil4-metilamino-l -pírro - lidinil)-! ,4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (/10/ képletű vegyület). X A fentiekben felsorolt vegyületek 14 szénatomos észter-származékai, valamint gyógyászatilag elfogadható adlíciós sói, így például hidrokloridjai vagy metáuszulfonátjai szintén az előnyös származékok közé tartoznak. A fentiekben részletezett vegyületek közül különösen előnyösek a következő vegyületek: 7-(3-amino-l -pirrolidinil)-1-ciklopropil-6-lluor-l, 4-dihicro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (/l/ képletű vegyület), 1- ciklopropil-6-fluor-7-(3-metilamino-l- pirrolidinil)-l,4-dhidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav (/2/ képletű vegyület), 7-(3-amino4-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (/5/ képletű vegyület), 7-(3-amino-3-metil-l-pirrolidinil)-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav (/6/ képletű vegyület), valamint ezen vegyületek 14 szénatomos alkil-észterei és hidroklorid sói. 4z (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőkben ismertetésre kerülő (a), (b), (c) és (d) eljárásváltozatok szerint állítjuk elő. (a) Helyettesítés pirrolidin-szdrmazékokkal A reakciót az A reakcióvázlatban mutatjuk be. A képletekben X' jelentése reakcióképcs csoport, amely az 1-cs helyzeteiben levő nitrogénatomján hidrogénatomot tartalmazó pirrolidin gyűrűvel helyettesíthető, és Y' jelentése hidrogénatom vagy alifás csoport. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
