194555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 194 555 8 — így dietilén-glikoiban vagy trietilén-glikolban —, alkálifém-hidroxid — így nátrium-hidroxid — jelenlétében hidrazin-hidráttal végezzük. A reakcióelegyet általában 34 órán át forraljak. Ezután a vizet ledesztilláljuk és a képződött hidrazont legfeljebb mintegy 200 °C hőmérsékleten elbontjuk. A Wolff-Kishner-redukciót lefolytathatjuk szobahőmérsékleten, dimetil-szulfoxidban hidrazinnal is. Azokat a vegyieteket, amelyek különben megfelelnek az (I) általános képletnek, de egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több szolvolitikusan lehasítható csoportot tartalmaznak, az (I) általános képletű vegyüietekké — a képletben Ind, A, L és Th jelentése a már megadott — szolvolizálhatjuk. A szolvolízisnél alkalmazott kiindulási vegyületeket például a (II) általános képletnek (X1 =X) megfelelő (Illa) jelű vegyülctekből állíthatjuk elő, amelyek egy vagy több hidrogénatom helyén egy vagy több szolvolitikusan lehasítható csoportot tartalmaznak. így például az 1-aeil-indol-származékok [megfelelnek az (I) általános képletnek, de az Ind-csoport 1-es helyzetében acilcsoportot tartalmaznak, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkanoi!-, alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoportot, így metán-, benzol- vagy p-toluol-szulfonil-csoportot] a megfelelő, az indolgyűrű 1 -es helyzetében helyettesítetlen indolszármazékokká hidrolizálhatók például savas, de inkább semleges vagy bázisos közegben 0—200 °C hőmérsékleten. Bázikus katalizátorként nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazunk. Oldószerként előnyösen vizet, kis szénatomszámű alkoholokat — így metanolt vagy etanolt —, étereket — így tetrahidroduránt vagy dioxánt —, szulfonokat — így tetrametil-szulfont — vagy ezek elegyét, különösen vizes elegyét alkalmazzuk. A hidrolízis már vízzel való kezeléssel is végbemegy, különösen a forrási hőmérsékleten. Az olyan (1) általános képletű éterek, amelyekben az Ind szubsztituens egyszeresen vagy kétszeresen 0- alkil-csoporttal van helyettesítve, az irodalomból ismert módszerekkel elhasíthatók és így a megfelelő hidroxil-származékok keletkeznek. Az étert elhasíthatjuk például hidrogén-bromiddal vagy hidrogénjodiddal vizes vagy ecetsavas oldatban történő kezeléssel, Lewis-savval — így alumínium-kloriddal vagy bór-halogenidekkel — való kezeléssel vagy piridinvagy anilin-hidrohalogenidekkel történő, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel. A kapott (I) általános képletű bázis — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott — savval való kezeléssel a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Az átalakításhoz olyan savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható' sókat szolgáltatnak. Alkalmazhatunk szervetlen savakat, így kénsavat, hidrogénhalogenideket — például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot —, foszforsavakat — például ortofoszforsavat —, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy több-bázisű karbon-, szulfon- vagy kénsavat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, furnársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándíszulfonsavat, 2-hidroxi-ctán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, lauril-kénsavat. Az (I) általános képletű szabad bázisokat — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott — kívánt esetben erős bázissal történő kezdéssel felszabadíthatjuk sóikból. Erős bázis lehet a nátrium- vagy káliumhidroxid, a nátrium- vágj' kálium-karbonát. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket — a képletben Ind. A és Th jelentése a már megadott — és fiziológiailag elfogadható sóikat gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatjuk. A hatóanyagokat adott esetben egyéb hatóanyag(ok)kal és legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal megfelelő alkalmazási formává alakíthatjuk. A találmány szerinti készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet — a képletben Ind, A és Th jelentése a már megadott — és/vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák. A készítményeket használhatjuk a humán- és az állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként enterális (például orális), parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő, az új vegyületekkel nem reagáló szerves vagy szervetlen anyagokat használhatunk. Ilyen például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkohol, a polietilén- glikol, a zselatin, a szénhidrátok - így a laktóz vagy keményítő —, a magnézium-sztearát, a talkum, a vatelin. Enterális alkalmazáshoz különösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, cseppeket vagy kúpokat használunk. Parenterális alkalmazás esetén oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, továbbá szuszpenziókat, emulziókat vagy implantáturaokat használhatunk. Helyi alkalmazásnál a kenőcsök, krémek vagy porok jöhetnek számításba. Az űj vegyületeket liofilizálíiatjuk is, és a liofilizátumot például injekciós készítmények előállításához használhatjuk. A felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így síkosító anyagot, konzerválószert, stabilizátort és/vagy nedvesítőszert, emulgeátort, az ozmotikus nyomást befolyásoló anyagot, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító adalékokat és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben , tartalmazhatnak egy vagy több további hatóanyagot, : például vitamint. * A találmány szerinti vegyületek mind az emberek, mind az állatok esetében alkalmazhatók betegségek It küzdésére gyógyszerkészítmény alakjában. Ilyen betegségek a Parkinson-kór, neuroleptika terápiánál az extrapiramidális zavarok, depresszió és/vagy pszichózis. Alkalmazhatók továbbá a készítmények a magas vérnyomás kezelésénél (például a-metil-dopávid történő kezelése esetén) fellépő mellékhatások kezelésére is. Felhasználhatók a készítmények az endokrinológiában és a nőgyógyászatban, például az akromegália, a hipogonadizmus, a szekunder amenorrhoe, a menstruációt megelőző tünetek, a nemkívánt gyermekágyi szoptatás esetén és általában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
