194555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 194 555 10 prolaktin-gátlóként, továbbá cerebrális zavarok (például migrén) esetén, különösen időskori megbetegedéseknél, hasonlóan az ergot-alkaloidákhoz. A találmány szerinti anyagokat a kereskedelmi készítményekhez (például bromocriptin, dihidroergocornin) hasonlóan adagoljuk, előnyösen 0,2—500 mg, különösen 0,2—50 mg/adagolási egység mennyiség-, ben. A napi adag előnyösen 0,001—10 mg/kg testsúly. A kis adagolási mennyiségeket (mintegy 0,2— —1 mg/adagolási egység, mintegy 0,001—0,005 mg/kg testsúly) különösen migrén esetén alkalmazzuk, egyéb indikációknál a 10-50 mg/adagolási egység adagolás érvényes. Egy meghatározott beteg esetén a speciális dózis sok faktortól függ, például a bevitt vegyület hatásosságától, a kortól, a testsúlytól, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a táplálkozástól, az adagolások között eltelő időtől, az adagolás módjától, a kiválasztódási sebességtől, a hatóanyag-kombinációtól és a betegség súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazás. A következő példákban az „ismert módon történő feldolgozás” a következőt jelenti: A reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, szerves oldószerrel, például toluollal, kloroformmal vagy diklőr-metánnal extraháljuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A hőmérséklet-értékeket °C-ban adjuk meg. Az Rf-értékeket kovasavgélen határoztuk meg (futtatószer: diklór-metán/ciklohexán/ etii-acetát/metanoi = 3,2 : 3,2 : 1,6 : 2, amennyiben másként nem adjuk meg). 1. példa 2,08 g 3-(4-klór-butil)-indol [vágj' 2,52 g 3-(4- bróin-butil)-indol] és 1,65 g 4-(2-tienil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin (hidroklorid, op. 242 °C, előállítása következő módon történik: 2-thienil-lítiumot 4-oxo-1- piperidin-karbonsav-etil-észterrel 4-hidroxi-4-(2-tienil)- 1-piperidin-karbonsav-etil-észterré alakítunk, a védőcsoportot alkalikusan lehasítjuk, majd a kapott vegyületet sósavval dehidratáljuk) 10 ml acetonitrilben készített oldatát 12 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk, így a 3 [4-(4-<2-tienil)-1,2,3,6-tetrahidropíridil)-bntil]indolt kapjuk, hidroklorid („T” vegyület), Rf = 0,52. Kitermelés: 52 %. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő klór- vagy bróm-alkil-, illetve ldórvagy bróm-tio-alkil-indol-származékokból : 3-[4-(4-<2-tlenil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-5 metoxi-indol, op. 105—107 °C, 3-[4-(4-(2-tienilM,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-6- metoxi-indol, op. 158 °C, 3-[4-(4-{2-tienil)-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-6- rnetil-tio-indol, hidroklorid, op. 208 °C, 3-[4-(4-<2-tienil>-l,2,3,6-tetraliidropiridil)-butil]-5- hidroxi-indol, op. 200—202 °C, 3-[4-(4-<2-tienii)-l ,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-6- hidroxi-indol, op. 181 °C, 3-[4-(4-<2-tienil>-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-5- fluor-indol, hidroklorid, Rf = 0.58, 3-[4-(4-<2-tienil)-l ^S.ö-tetrahidropiridilj-butilj-S- klór-indol, hidroklorid, Rf =0,59, 3-[4-(442-tienil)-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil3-5.6- dimetil-indol, hidroklorid, Rf = 0,50 (kloroform/ metanol = 9:1), 3 -[ 4-(4 -<2-tienil>-1,2,3,6- te trahidropiri dil)-butü ]-5.6- dimetoxi-indol, op. 113—115 °C, 3-[4-(4-<2-tieniD-l,2,3,6-tetrahidfopiridil)-2-tia-butill-indol, op. 86—87 °C, hidroklorid op. 182— 184 e. 2. példa 4,43 g 3-(4-p-toluolszulfonil-oxi-butil)-indol és 3,3 g 4-(2-tienil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin elegyét 130 °C hőmérsékletre melegítjük. Az exoterm reakció lezajlása és a reakcióelegy lehűlése után a reakcióelegyet ismert módon feldolgozzuk, így a „T” vegyületet kapjuk. Kitermelés: 45 %. 3. példa 2,99 g 3-(4-jód-butil)-indolt, 1,65 g 4-(2-tienil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint és 1,5 g vízmentes káliumkarbonátot 25 ml butanolban 2 órán át keverés közben forralunk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, majd ismert módon feldolgozzuk. Így a „T” jelű vegyületet kapjuk. Kitermelés: 36 %. 4. példa 1,88 g 3-(4-amino-butil)-indol és 2,21 g 1,5-diklór- 3-(2-tienil)-2-pentén (előállítható a 3-(2-tienil)-2- pentén-1,5-disav-dietilészterből lítium-alumíniumos redukcióval, majd ezt követő tionil-kloridos reakcióval) elegyét 40 ml acetonban és 40 ml vízben 24 órán át forraljuk, majd ismert módon feldolgozzuk. A „T” jelű vegyületet kapjuk. Kitermelés: 18 %. Analóg módon állítjuk elő a megfelelő anűnokból és megfelelő 1,5-diklór-3-(2-tienil)-2-penténekből az 1. példában felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. 3. példa 4,13 g 1 -[4-(3-indoliJ)-butil]-4-(2-tienil)-piridíniumbromid [előállítható 3-(4-bróm-butil)-i»doIból és 4- (2-tienil)-piridinbőlj 50 ml 1 n nátrium-hidroxidoldatban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 1 g nátrium-bór-hidridet 20 ml vízben és a reakcióelegyet még 3 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Ismert módon történő feldolgozás után a „T” jelií vegyületet kapjuk. Kitermelés: 37 %. Analóg módon állítjuk elő a megfelelő piridíniumbromid redukciójával az 1. példában felsorolt (I) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
