194548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok előállítására
37 194 548 38 2-Metoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil ]aminokarbonil-metiD-benzoesav-metilészter 5 mg 2-hidroxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]anrinokarbonil-metiD-benzoesavnak 10 ml metanollal készült oldatában szobahőmérsékleten nitrogéngázzal együtt diazometánt vezetünk, amelyet egy nitrogéngázzal elárasztott, közvetlenül kapcsolódó lombikban oly módon állítottunk elő, hogy 5 ml 5n vizes nátrium-hidroxid-oldatot apró cseppekben 1,5 g 1-metil-3-nitro-l-nitrozo-guanidin és 2,5 ml víz elegyéhez csepegtetünk. A diazometán képzés befejeződése után 15 perccel a reakció lejátszódik, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 10:1 tf. arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 3,5 g (65 %). Olvadáspontja: 127-130 °C. Tömegspektrumában mind a számított, mind a meghatározott molekulacsúcs m/e értéke 438. A kapott észtert kívánt esetben a 4. példában leírtakkal analóg módon a megfelelő karbonsavvá alakíthatjuk át. 25. példa 26. példa 2-Etoxi-4-(N-[ 1-(2-piperidino-fenil)-3-metil-l-butil]-aminokarbonil-metil>-benzoesav Készül a 4. példában analóg módon 2-etoxi-4-<N[l-(2-piperidino-fenil)-3-metil-l-butil]-aminokarbonilmetil)-benzoesav-n-hexilészterből lúgos elszappanosítással. Kitermelés: 72 %. Olvadáspontja vizes etanolból kristályosítva 140— 142 °C. 27. példa 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-3-metil-l-butil]-aminokarbonil-metil)-benzoesav 0,43 g (1 mmól) 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 3 - metil - 1 - butil] - aminokarbonil - metil) - benzonitrilt 5 ml etanolos sósavban 24 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután szárazra bepároljuk, 6 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 5 ml n nátrium-hidroxid-oldatot és 3 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Eziitán vizes sósavval semlegesítjük és 0 °C- ra lehűtjük. A kivált kristályos anyagot kiszűijük, jeges vízzel és kevés, jéghideg etanollal mossuk, majd 2: l tf. arányú etanol és víz elegyből átkristályosítjuk és 1 Torr nyomáson 100 °C-on szárítjuk. Kitermelés: 0,25 g (55 %). Olvadáspontja: 140—142 °C. 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-pij \ridino-fenil)-3-metil-l-butil J-aminokarKnil-metil)-benzoesav 0,43 g (1 mmól) 2-el:xi-4-(N-[l-(2-piperidinofenil) - 3 - metil - 1 - butil1 aminokarbonil - metil) - benzonitrilt 4,3 g 100 %-or oszforsawal 1,5 óra hoszszat 150-155 °C-on melegítünk. Lehűlés után jég hozzáadása mellett torna y ammóniával semlegesítjük. Ezután etil-acetátti extrabáljuk, a kivonatot szárítjuk és szűrjük, rajd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék'/, kovasavgélen oszlopkromatografálással klorofor. i és metanol 10:1 tf. arányú elegyével eluálva tisz.'tjuk. Kitermelés: 0,12 ' (26 %)■ Olvadáspontja / zes etanolból kristályosítva 140— 142 °C. 28. példa 29. példa 2-E.oxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-3-metil 1-butilj-aminokarbonil-metiü-benzoesav Készül a 28. példával analóg módon 2-etoxi-4-(N[l-(2-piperidino-fenil)-3-metil-l-butil]-aminokarbonilmetiD-benzamidból 100%-os foszforsawal melegítve. Kitermelés: 31 %. Olvadáspontja vizes etanolból kristályosítva 140— 142 °C. Példák a gyógyszerkészítmények előállítására A példa Tabletták egyenként 5 mg 2-etoxi-4-N[l-(2-piperidino-fcnil)-3-metil-l-butil]aminokarbonil-metil-benzoesav tartalommal Egy tabletta tartalma: Hatóanyag 5.0 mg Kukoricakenrényítő 62,0 mg Tejcukor 48,0 mg Poli(vinil-pirrolidon) 4,0 mg Magnézium-sztearát 1,0 mg 120,0 mg A tabletták előállítását a következő B. példában ismertetjük. B példa Tabletták, egyenként 5 mg 2-etoxi-4- [N-(ö-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonilmetilj-benzoesav hatóanyagtartalommal összetétel: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
