194548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok előállítására
35 194 548 36 23. példa 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-3-metil-l-butil]-amino-karboniimetil>benzoesav-etil-észter 2,9 g (11,9 mmól) 3-metil-l-(2-piperidino-fenil)- 1-butilaminnak 29 ml acetonitrillel készült oldatához egymás után 3 g (11,9 mmól) 3-etoxi-4-etoxikarbonil-fenil-ecetsavat, 3,7 g (14,3 mmól) trifenilfoszfint, 3,3 ml (23,8 mmól) trietil-amint és 1,15 ml (11,9 mmól) széntetrakloridot adunk. Az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilaceta't és víz között megosztjuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol | és aceton 10:1 tf. arányú elegyével oszlopkroma-! tografálással tisztítjuk. Kitermelés 4,9 g (85 %). Olvadáspontja petroléterből kristályosítva 143- 145 °C. 24. példa 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-pi peridino-fenil)-3-metil-l-butil]-aminokarbonil-metil>-benzoesav a) 4,7 g (9,7 mmól) 2-etoxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 3 - metil - 1 - butil] - aminokarbonil - metil> - benzoesav-etil-észter és 14,7 ml n nátriuin-hidroxid oldat 47 ml etanollal készült elegyét 2 óra hosszat 60°C-on keverjük, majd 14,7 ml n sósavval semlegesítjük és 0 °C-ra lehűtjük. A kivált színtelen kristályos anyagot kiszűrjük, jeges vízzel és kevés jéghideg etanollal mossuk, majd 100°C-on 1 torr nyomáson szárítjuk. Kitermelés 3,9 g (88 %). Olvadáspontja 140—142 °C. Etanol és víz 2:1 tf. arányú elegyéből való további átkristályosítás hatására az olvadáspont változatlan. b) Az a) pontban kapott vegyület 1,0 g-nyi menynyiségét szobahőmérsékleten 5 ml acetonban oldjuk és hozzáadunk 5 ml (fp. 60—70 °C) petrolétert. Eldörzsölésre azonnal kristályosodás indul meg. Ismét hozzáadunk azonos mennyiségű petrolétert és a kristályosodás befejeződése után szűrjük. Petroléterrel mossuk és a közel színtelen kristályokat 2 óra hosszat 60 °C-0n és 0,1 torr nyomáson szárítjuk. Kitermelés 0,7 g. Olvadáspontja 95-98 °C (víztiszta olvadék 135 °C- tól). A kapott vegyület infravörös spektruma megegyezik a 11. példában előállított vegyület (olvadáspontja 90—92 °C) infravörös spektrumával. c) A b) pontban kapott vegyület 1,0 g-nyi menynyiségét 2:1 tf. arányú etanol és víz 10 ml-nyi menynyiségébcn vízfürdőn való melegítés közben feloldjuk. Az oldatot 0 °C-ra lehűtve kristályok képződnek. Kitermelés: 0,8 g. Olvadáspontja: 140—142 °C. d) Az a) vagy c) pontban kapott vegyület 1,5 gnyi mennyiségét melegítés közben 5 ml metanolban oldjuk, majd dörzsölés közben 0 °C-ra lehűtjük. A kivált kristályokat kiszűrjük, kevés hideg metanollal mossuk, majd 2 óra hosszat 60°C-oh és 0,1 torr nyomáson szárítjuk. Kitermelés (metanollal): 1,2 g. Olvadáspontja: 85—90 °C. A kapott adduktot 60°C-on és 5 torr nyomáson 24 óra hosszat foszforpentoxid felett tartva metanolmentes, habszerű formává alakítjuk. Olvadáspontja: 75—85 °C. A cím szerinti vegyület az átkristályosításáiioz használt oldószertől vagy oldószerelegytől függően különböző olvadáspontú lehet. A különböző olvadáspontú formák infravörös színképük alapján oldott állapotban azonosak. Szilárd állapotban azonban olvadáspontjuk, valamint kálium-bromid tablettában felvett infravörös spektrumuk alapján eltérőek. A különböző formák megfelelő átkristályosítással és szárítással egymásba átalakíthatok, például a magasabb olvadáspontú formát (24a példa) aceton és petroléter elegyéből átkristályosítva a kis olvadáspontú formává (24b példa) alakíthatjuk, ezt vizes etanolból átkristályosítva ismét a magas olvadáspontú formává alakíthatjuk. A magas olvadáspontú forma metanolból való átkristályosításával metanollal képzett adduktot kapunk és ebből a metanol eltávolításával habszerű forma (24d példa) képződik. Tehát a vegyület előállítására alkalmazott eljárástól függetlenül a kristályosításhoz használt oldószer vagy oláószerelegy megválasztásával és megfelelő szárítással kapjuk a nagy vagy kis olvadáspontú formát vagy a habszerű formát. A különböző szilárd formák eltarthatósága különböző lehet, és/vagy in vivo felszívódásuk eltérő és ezáltal a biológiai hatás kifejtése is eltérő lehet. A magas olvadáspontú vegyület vércukor szintet csökkentő hatását a leírásban már ismertetett módon vizsgáltuk és 0,1 mg.íkg-os adagja a vércukor szintet a következő táblázatban megadott mértékben csökkentette (%-ban). , A kristályokat kiszűrjük, kevés jéghideg etanollal mossuk, 100°C-on és 1 torr nyomáson szárítjuk. 1 2 3 4 óra-38-44-41-40 A vegyület akut toxieitása perorálisan beadva az 1000 mg/kg-ot meghaladta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 19
