194547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált transz-1,2-diamino-ciklohexilamid-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 547 2 két tartalmazó készítményeket rendszeresen alkalmazott fájdalomcsillapító gyógyszerként használjuk, akkor azokat olyan dózisban adagoljuk, hogy a kezelt egyed 1 testsúly-kg-ra körülbelül 0,05—2,0 mg hatóanyag jusson. A mid-monohidrokloridok előállítása (2 mmólos nagyságrendben) „A” módszer: 5 ml tionil-kloridot 20 ml metilénkloridban a megfelelő' karbonsavval (2 mmól) reagáltatunk, majd az így kapott savklorid-oldatban keverés közben hozzáadunk 364 mg (2 mmól) transz-N-metjl-2-(lpirro!idiníl)-ciklohexán-amint. 10 perces keverés után a reakcióelegyet kis térfogatra bepároljuk, majd addig adunk hozzá dietil-étert, míg a csapadékképződés megszűnik. A terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vákuum alatti szárítószekrényben egy éjszakán át 70 °C- on szárítjuk. ,,B” módszer: 5 ml tionil-kloridot metilén-klorid és dietil-éter 1:1 arányú, 20 ml-nyi keverékében 2 mmól megfelelő karbonsavval reagáltatunk, majd az így kapott savklorid-oldathoz keverés közben hozzáadunk 364 g (2 mmól) transz-N-metil-2-(l-pirrolidiniI)-ciklohexánamint. 10 perces keverés után a reakcióelegyhez addig adunk dietil-étert, míg a csapadékképzó'dés megszűnik. A terméket leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben egy éjszakán át 70 °C-on szárítjuk. „C” módszer: 2 mmól megfelelő karbonsavat 20 ml tetrahidrofuránban oldunk, és hozzáadjuk 356 mg (2,2 mmól) karbonil-diimidazo! 10 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készült oldatát. A keveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, azután hozzáadunk 364 mg (2 mmól) transz-N-metil-2-(l-pirrolidinil)-ciklohexán-amint 10 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután kis térfogatra bepároljuk, és a maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk. Az extraktumot 3X50 ml telített nátriumhidrokarbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. „D” módszer: lényegében azonos a „C” módszerrel, csak az a különbség, hogy a reakcióelegyet nem melegítjük visszafolyatási hőmérsékletre, hanem szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. 1. példa Transz-2-(4-klór-fenoxi)-N-metil-N[2-( 1 -pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid előállítása A. 7-Metil-7-azabiciklo[4.1.0Jheptán előállítása T. Taguchi és M. Eto [J. Amer. Chem. Soc. 80, 4076 (1958)] módszerének módosításával. i. 196,3 g (2 M) ciklohexán-oxid (Aldrich) 25 %-os oldatát keverés és jégfürdővel történő hűtés közben 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 745 ml (6 M) metil-amin 25-30 %-os vizes oldatához. Ezalatt a hőmérséklet 46 °C-ra emelkedik. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd fülke alatt 3 órán át viszszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldatot jégfürdőben lehűtjük, szilárd nátrium-hidroxiddal telítjük, 4X200 ml éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A nyers terméket, a transz-2-(metil-amino)-ciklohexanolt vízlégszivattyús vákuumdesztillálással tisztítjuk úgy, hogy a kezdetben lecsapódó, kis mennyiségű ciklohexán-epoxídot elöntjük. A desztillálás 1 literes palackból 60 W-os melegítő kráterrel,, rövid Liebig-hűtővel 2 órát vesz igénybe. Forráspont: 118 °C (vízlégszivattyús vákuum). Kihozatal : 81 t% (208 g). ii. ,A 208 g (1,61 M) transz-2-(metil-amino)-ciklohexanolt 3 literes főzőpohárban 400 ml éterben feloldjuk. A sózott jéggel hűtött oldathoz kézi keverés közben 1 óra alatt 1,89 g (1,62 M) klór-szulfonsavat csepegtetünk, majd további 200 ml étert adunk hozzá. A szilárd anyagot tartalmazó oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd további 3 órán át állni hagyjuk. A fehér sóról leöntjük az étert, és újabb 300 ml éterrel dekantáljuk. A szilárd anyagot sózott jeges fürdőben lehűtjük, és lassan hozzáadunk 218 g nátrium-hidroxidot 1 liter vízben oldva, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A nyers terméket, a 7-metil-7-azabiciklo[4.1.0]hepíánt melegítő kráterrel desztilláljuk oly módon, hogy közben választótölcsérből folyamatosan annyi vizet adagolunk hozzá, hogy közelítőleg fenntartsuk az eredeti térfogatát. Mikor 600 ml folyadék összegyűlt, a desztillátum teljes tömegét szilárd nátrium-hidroxiddal telítjük, 5X200 ml éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A terméket vízlégszivattyús és légelvezetéses vákuumdesztilládóval tisztítjuk, a gyűjtőedényt jégfürdővel hűtjük. Kihozatal: 67 g Ç37 %), Forráspont: 38 dC (vízlégszivattyús vákuum, légelvezetés). iii. Transz-N-metil-2-(2-pirrolidinil)-ciklohexán-amin előállítása. 7,0 g (0,063 M) 7-metil-7-azabiciklo[4.1.0]heptán, 17,92 g (0,25 M) pirrolidin, 10 ml víz és 0,16 g ammónium-klorid keverékét keverés közben 21 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szilárd nátrium-hidroxidot adunk hozzá és 3X50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumpkat magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson barna olajjá pároljuk be. Ezt az olajat nagy vákuumban lepárolva színtelen olajat kapunk. Forráspont: 95 °C; Kihozatal. 6,0 g. B. Transz-2-(4-klór-fenoxi)-N-metil-N-[2-(l-pirroIidini!)-ciklohcxi!]-acetamid-hidroklorid előállítása. 0,182 g transz-N-meti!-2-(l-pirrolidiniI)-cikIohexánamint 10 ml metilén-kloridban oldunk, és szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,205 g 3-klótfenoxi-acetil-kloridot 10 ml metilén-kloridban oldva, és 12 órán át állni hagyjuk. Az oldathoz gyors keverés közben addig adagolunk étert, amíg a csapadékképződés megszűnik. További egy órán át tartó gyors keverés után a csapadékot leszűrjük, vákuum-szárítószekrényben 1 órán át 90 °C-on szárítjuk, majd előzetesen kiszárított üvegben tároljuk. A terméket (360 mg) fehér, tűs kristá- Ívok alakiaban kapjuk hice-Op.. 184-186 X. 5 10 15 20 2E» 30 3!3 40 45 50 E5 00 05 6
