194543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-hidroxi-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33. példa 1 194 543 2 l,4-Dihidro-2,6-di metil-4-(3-ni tro-fenil)-piri din-3,5- dikarbonsav-izopropil-(3-N,N-bisz[2-hidroxi-3- (1 -naftiloxi)-l -propil]-amino-propil>-észter [(5) képletű vegyidet] 1,7 g (4 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(3-amino-propil)észter és 2,4 g (12 mmól) l-(2-naftiloxi)-2,3-epoxi-propán 12 ml izopropanolban készült oldatát 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen (40—63 pm) kloroform/metanol/amnrónia 20:1:0,05 arányú elegyével (1. rendszer) tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,3 g (az elméleti 70,3 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,39 (1. rendszer). 34. példa l,4-Dihidro-2,5-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-metil-<2-N,N-bisz[2-hidroxi-3- ( 1 -naftiloxi)-1 -propilJ-amino-etil>-észter [(6) képletű vegyület] 1,9 g (5 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-(2-amino-etil)-észter és 2,0 g (10 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3-epoxi-propán 14 ml izopropanolban készült oldatát 16 órán keresztül forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan Kiesel-gélen a 33. példával analóg módon tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 2,66 g (az elméleti 68,6%-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,32 (1. rendszer). 35. példa 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-ciklopentil-<3-N,N-bisz[2-hidroxi-3- (l-naftiloxi)-l-propil]-amino-propil>-észter [(7) képletű vegyület] 3,06 g (6,9 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - dikarbonsav - ciklopentil - (3 - amino -propil)-észter és 2,76 g (13,8 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3- epoxi-propán 20 ml metilénkloridban készült oldatát 20 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ezután csökkenteti nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot a 17. 5 példával analóg módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Így 3,83 g (az elméleti 65,7 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,42 (1. rendszer). 10 36. példa 15 l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5- dikarbonsav-metiHl l-N,N-bisz[2-hidroxi-3- ( 1 -naftiloxi)-1 -propil]-amino-undecil)-észter [(8) képletű vegyület] 20 2,71 g (4,3 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil) - piridin - 3,5 - dikarbonsav - metil - (11 - aminoundecil)-észter és 1,72 g (8,6 mmól) l-(l-naftiloxi)-2,3- epoxi-propán 21 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 25 20 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott maradékot a 33. példával analóg módon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott kristályos habot vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. 30 így 2,18 g (az elméleti 56,3 %-a) cím szerinti terméket kapunk, Rf: 0,45 (1. rendszer). Analóg módon állíthatók elő a következő (Ib) általános képletű vegyületek: 35 40 45 II. táblázat Pld. X A rs Reakcióidő (h) Reakcióhőm. ( °C) Oldószer R* Kitermelés (%) 37. (H3C)2CHOOC-(CH2)2~ cr-naUil-48 22 izopropilalkohol 0,43 72,3 38. H3COOC-(ch2)3-a-naftil-16 82 izopropilalkohol 0,35 66,8 39. H3COOC-(ch2)6-a-naftil-20 40 CH2C12 0,31 51,6 6
