194536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-aminokarbonsav-észterek illetve -karbonsavak előállítására
7 194 536 8 2. példa R-3-amino-pentánsav-metilészter előállítása 2.1 3 - - metil - benzil - amin) - 2Z - pentánsav- metiiészter 62.4 g (0,47 mól) 3 - oxopentánsav - metiiészter, 54,5 g (0,45 mól) R - ( + ) - 1 - fenil - etil - amin, 1,0 g ccetsav és 150 ml toluol clcgyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A képződő vizet (8,1 ml; 100 %) vízleválasztó feltét alkalmazásával eltávolítjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Főfrakcióként 94,2 g terméket kapunk (fp. : 118 °C/9,3 Pa, amelynek tisztasága 99,6 %. UV (metanolban): ym„ = 289 nm (ema, = 10010) IR (vékonyréteg): 3280 (NH), 1660 (CO, észter), 1600 (aromás, C—) NMR (CDClj) 300 Mhz: 1,0 (t, J = 7,5 Hz, 3 CH3), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3 CH,), 1,99 (—CH—), 2,16 (—CH2), 3,67 (s, cszlcrprolon), 4,52 (s, olc(inprolon), 4,67 (metinproton), 7,35-7,2 (aromás H), 9,03 (d, széles, INH-proton) 2.2 3 - (F - metil - benzil - amino) - pentánsav - metiiészter 25,0 g (0,102 mól) 3 - (F - metil - benzil - amino)- 2Z - penténsav - metilésztert 100 ml vízmentes metanolban oldunk. Az oldathoz 1,0 g 5 %-os palládium csontszenet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 24 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik (2,9 liter). A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Főfrakcióként 21,3 g terméket kapunk; fp.: 75 °C/53 Pa, tisztaság: 99,2 %. IR (vékonyréteg): 3340 (NH), 1730 (CO, észter), 1600 (aromás C=C) cm-1 NMR (CDCIj) 300 Mhz: 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3CH3 prot.) 1.31 (d, J = 6,6 Hz, 3CHj prot.) 1,40 (2-CH2-prot.) 1,48 (s, széles, INH-prot.) 2.32 (RS-izomer 2CH3-je) 2,43 (RR-izomer 2—CHz-je) 2,72 (1 metinproton) 3,61 (s, 3 észterprot, RS-izomeré) 3,66 (s, 3 észterprot, RR-izomeré) 3,87 (q, 1 metinproton, J=6,5 Hz) 7.4 — 7,18 (5 aromás prot.) 2.3 3 - (F - metil - benzil - amino) - pentánsav - metiiészter hidrokloridjának előállítása és átkristályosítása A metiiészter nyers diasztereomer-elegyének 28,6 g-ját 410 ml éterben oldjuk, és az oldatot jegesvizes hűtés közben sósavgázzal telítjük. A kristálypépet leszivatjuk és szárítjuk. 31,0 g 3 - (F - metil - benzil - amino) - pentánsav - metiiészter - hidrokloridot kapunk diasztereomer-elegy alakjában, op. : 174 °C. 31,0 g nyers hidrokloridot 50 ml metanolban forrón oldunk, majd 160 ml accton hozzáadásával kicsapjuk. 9,9 g fehér terméket kapunk, amely 195- 196°C-on olvad. 2.4 Az R - (-) - 3 - amino - pcntánsavmctilésztcr előállítása Az RR-metilészter átkristályosított hidrokloridjának 9,8 g-ját (0,036 mól) 50 ml vizben feloldjuk, az ol latot ammonium - hidroxid - oldattal lúgosítjuk, mijd négyszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 120 ml metanolban oldjuk. Az ol latot 1,2 g 5 %-os palládium csontsz.cn adagolása ut sn szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 38 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Főreakcióként 3,6 g terméket kapunk, fp.: 52-57 °C/532 Pa, tisztaság: 88,9 % [a]ä5 = — 26,1 ° =c = 1, etanol) ÍR : 3385, 3300 (NH), 1733 (CO, észter), ! 595 (NH), 843 (NH wagging) NMR (CDC13) 300 MHz: 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 3CH3 prot.), 1,43 (2—CH2 prot), 1,4.5 (s, széles, 2NH-prot.) 2,76 (I—CH2-prot., J=9 Hz), 2,48 (1-CH2-prot.) 3,1 I (I - metin - prot.), 3,69 (s, cszlcr-prot.) 3. példa R-( — )-3~aminohexánsav-elilészter 3.1 3 - (F - metil - benzil - amino) - 2Z - hexánsav- etilészter 76,6 g (0,47 mól) butirilecetsav-etilészter, 54,5 g (0,45 mói) R - ( + ) - 1 - fenil - etil - amin, 1,0 g tömény ecetsav és 150 ml toluol elegyét visszafoiyató hűtő all almazásával 3 órán át forraljuk. A képződő vizet (8,5 ml) vízleválasztó feltét alkalmazásával eltávolítjuk. Az oldatot rotációs bepárlóban betöményíljük. 125,6 g színtelen folyadékot kapunk, amelyet nagy vákuumban desztillálunk. Főfrakcióként 108,3 g terméke> kapunk; fp.: 147°C/2,64 Pa, tisztaság: 99,3 %. UV (ctanolban: km„=288 (£„„,= 21212 Xm„=205 (tu.“ 10808) R (vékonyréteg) 3280 (NH), 1650 (CO észter), 1600 (aromás C=C) 760, 700 (C—H aromás) cm-1 NMR (CDC13) 300 Mhz: 0,87 (t, 3CH3 prot., J = 7,5 Hz), 1,27 (t, 3 észterprot., J = 8,0 Hz), 1,33- 1,55 (3—CH,-prot., J = 7,0 Hz), 1,51 (d, 3CH, prot., J = 6,8 Hz), 1,86 - 2,16 (2—CH2-prot.), 4,13 (q, 2 észterprot.) 4,50 (s, 1 olefinprot.), 4,64 (q, 1 metinprot.), 7,18-7,35 (5 aromás prot.), 9,03 (d, széles 1 NI -prot.) 3.2 3 - (F - metil - benzil - amino) - hexánsav - eti'észter .52,2 g (0,1 mól 3 - (F - metil - benzil - amino) - 2Z- hexénsav - etilészter 200 ml vízmentes etanolla! készített oldatához 2,0 g 5 %-os palládium csontszenet adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel 27 óra elteltével megszűnik (4,25 liter) A katalizátort kiszűrjük, a szűrlctct bepároljuk és a maradékot nagyváku imban desztilláljuk. Az alábbi négy frakciót kapjuk (tisztasági fok gázkromatográfiával meghatározva): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
